鹽酸托莫西汀對注意缺陷多動障礙患兒的認知功能影響研究

徐春 張濤 龔科

注意缺陷多動障礙(Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD)是兒童期常見的精神衛生問題之一。文獻報道國內兒童ADHD發病率4.31% ～5.83%［1］。ADHD 存在認知功能缺損，對此Barkley提出的ADHD神經心理模型得到了業界的廣范認可。Barkley［2］認為，抑制能力缺陷是 ADHD的核心，ADHD的三種核心癥狀:注意不能維持、沖動、多動屬于抑制能力缺損的不同類型。認知功能缺損在患兒的發育過程中存在持續的影響，并可能最終嚴重影響到的計劃、執行、自省、目標實現等能力的發育。鹽酸托莫西汀(atomoxetine hydrochloride，商品名擇思達)是非中樞興奮劑，能選擇性抑制突觸前膜對去甲腎上腺素的再攝取，從而改善ADHD的癥狀。該藥2008年在國內上市，因為服藥方便、不良反應少已在臨床治療中得到了較廣泛的應用。本研究旨在評價治療劑量鹽酸托莫西汀對ADHD患兒認知功能各方面的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2009年5月至2011年7月于就診的ADHD患者56例，符合以下入組標準:(1)年齡6～16歲;(2)符合美國精神疾病診斷統計手冊第四版(DSM-IV)注意缺陷多動障礙診斷標準，且從未服用過多動癥治療藥物;(3)韋氏兒童智力測驗(WISC-CR)智商IQ≥85;(4)能夠按照要求復診;(5)患者或監護人知情同意。排除有腦器質性疾病或者嚴重軀體疾病者;排除精神發育遲滯及其他精神障礙者。本研究共收集56例ADHD患兒資料，其中男45例，女11例;年齡7～16歲，平均年齡(11±4)歲。

1.2 研究方法

1.2.1 研究過程:研究者向門診診斷ADHD的患兒監護人說明本研究的目的和意義，取得患者監護人知情同意并簽字，按照DSM-IV診斷標準進一步核查確診，并收集臨床資料，最終符合入組標準和排除標準的患兒建立病例記錄本并入組。所有入組患兒服藥前完成認知功能評定，隨后使用鹽酸托莫西汀治療。托莫西汀起始劑量為0.8mg·kg－1·d－1，每日晨服1次。藥物劑量在用藥后第1周末根據臨床反應及耐受性進行調整，最大劑量可以加到1.8 mg·kg－1·d－1，然后治療劑量維持用藥，8周末時再次進行認知功能評定。

1.2.2 評估工具:采用威斯康辛卡片(Modified Wisconsin Card sorting test，WCST)［3］評估被試的注意、工作記憶、概念形成、任務轉換等能力。本研究采用的是Nelson所使用的版本，由四張刺激卡片和48張反應卡片組成。STROOP測驗用于評估抑制能力，采用對色字命名的方法來考察干擾效應。本研究采用的是Trenarry所修訂的版本［4］，包括彩色的文字閱讀(Stroop-C)和對文字的顏色的閱讀(Stroop-CW)，各112個字，選用的評定參數是:正確數、錯誤數、糾正數、時間數。評估工作記憶分別采用韋氏記憶測驗中的視覺再現分測驗［5］以及韋氏智力量表中的數字廣度分測驗和數字符號分測驗［6］。通過詞匯流暢性(verbal fluency test)［7］來評估抑制能力和言語能力。

1.3 統計學分析應用SPSS 11.0統計軟件，計量資料以±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P ＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

ADHD患兒威斯康辛卡片總錯誤數、持續錯誤數，治療后顯著低于治療前(P＜0.01)，而分類數則治療后顯著高于治療前(P＜0.01)。患兒在Stroop任務中，讀彩色文字的錯誤數、讀文字顏色的錯誤數和讀彩色文字的時間治療后顯著少于治療前(P＜0.05)。工作記憶評估治療后優于治療前(P＜0.05)。詞匯流暢性測驗中錯誤數和重復數治療后低于治療前(P ＜0.01)。見表1 ～4。

3 討論

大量研究表明 ADHD 患兒存在認知功能缺陷［2，8－10］，這種缺陷嚴重影響患兒的社會功能，與患兒的學業和將來職業困難密切相關［11，12］。

表1 ADHD患兒鹽酸托莫西汀治療前后WCST的比較n=56，分，±s

表1 ADHD患兒鹽酸托莫西汀治療前后WCST的比較n=56，分，±s

項目 治療前 治療后 t值 P值26.72 ±9.05 38.65 ±7.57 1.258 0.278總錯誤數 20.56 ±10.58 13.26 ±8.94 8.143 0.000持續錯誤數 9.16 ±5.37 3.34 ±4.63 5.890 0.001分類數正確數3.07 ±2.75 3.97 ±1.54 5.672 0.006

表2 對照組與ADHD患兒的反應抑制能力的比較n=56，分，±s

表2 對照組與ADHD患兒的反應抑制能力的比較n=56，分，±s

項目 治療前 治療后 t值 P值Stroop－C正確數105.34 ±5.31 108.15 ±6.37 0.080 0.841 Stroop －C 錯誤數 1.56 ±0.38 0.82 ±0.46 5.734 0.003 Stroop －C 糾正數 1.36 ±0.88 1.08 ±1.14 0.556 0.647 Stroop －C 時間 87.42 ±26.25 72.45 ±26.49 12.103 0.000 Stroop －CW 正確數 79.98 ±28.98 87.28 ±26.25 1.337 0.426 Stroop －CW 錯誤數 8.38 ±3.57 3.39 ±2.83 18.242 0.000 Stroop－CW糾正數4.32 ±2.19 3.78 ±2.36 3.278 0.035

表3 ADHD患兒托莫西汀治療前后工作記憶的比較n=56，分，±s

表3 ADHD患兒托莫西汀治療前后工作記憶的比較n=56，分，±s

項目 治療前 治療后 t值 P值3.74 ±2.74 4.46 ±1.35 5.350 0.013數字符號 48.35 ±15.56 54.54 ±14.32 7.355 0.005視覺記憶(即刻得分) 18.34 ±4.48 19.24 ±5.75 4.532 0.037視覺記憶(延遲得分)倒背數字16.37 ±7.37 18.74 ±5.39 3.648 0.039

表4 ADHD患兒托莫西汀治療前后詞匯流暢性的比較n=56，分，±s

表4 ADHD患兒托莫西汀治療前后詞匯流暢性的比較n=56，分，±s

項目 治療前 治療后 t值 P值總數16.57 ±6.41 15.18 ±5.73 0.518 0.614 14.85 ±6.36 16.27 ±7.32 2.741 0.091錯誤數 0.35 ±0.37 0.04 ±0.36 8.683 0.000重復數 1.32 ±0.56 0.17 ±0.05 13.853 0.000正確數

研究表明鹽酸托莫西汀可有效治療兒童ADHD。Kratochvil等［13］分析了13篇相關文獻，共有272例ADHD患兒，大多數患兒的ADHDRS-IV-Parent:Inv評分明顯降低。徐通等［14］報道鹽酸托莫西汀治療前后ADHDRS-IV-Parent:Inv總分和分量表分，CGI-ADHD-S、CPRS-R:S評分中的 ADHD指數、學習問題、多動分、對抗分的變化值差異均有統計學意義。

目前鹽酸托莫西汀療效研究多通過療效評估量表、副反應量表以及由父母填寫的癥狀觀察量表等實現，他評的認知神經心理測驗應用較少。本研究通過認知神經心理測驗工具評估患兒治療前后的抑制能力、執行功能、注意、記憶等認知功能，相對于父母老師填寫的癥狀觀察表而言，這些測試較少受到主觀因素的影響、易于操作、測試結果相對穩定，具有更好的信度和效度。WCST測試是考察執行功能的常用測驗之一，主要反映的是概念形成、工作記憶、定勢轉移等認知過程［15］。本研究結果顯示，ADHD患兒總錯誤數和持續錯誤數，分類數治療前顯著低于治療后。

STROOP測驗是測量干擾存在時的抑制功能［16］。受試被要求念出字的顏色，而字的顏色和字意本身相互矛盾，受試必須抑制住對字詞的優先反應。字詞的反應是自動的，而對顏色的命名需要一個從知覺到言語的編碼轉換過程，所以受試必須抑制住對字詞的刺激才能正確讀出顏色。本研究發現，ADHD患兒治療后讀彩色文字以及顏色命名的錯誤率比治療前低，顏色命名的時間短，自我糾正錯誤的數量高，也就是說ADHD患兒的抑制功能治療后比治療前有改善。

工作記憶是指為了完成復雜的認知任務，而短暫的儲存和處理某種信息。在倒背數字測驗中，受試聽完研究者讀出的一組數字后，需要將這些信息進行暫時的儲存和加工，才能以相反的順序背出數字。本研究中，ADHD患兒治療前倒背數字分數顯著低于治療前。同樣，我們用視覺再現測驗和數字符號來檢測視覺的工作記憶。研究結果顯示ADHD患兒治療前得分低于治療后。詞匯流暢性主要測試言語長時記憶的提取、語言運動能力以及抑制干擾的能力［7］。本研究顯示，ADHD患兒治療后錯誤數和重復數均顯著低于治療前。

本研究顯示，鹽酸托莫西汀治療劑量維持治療8周后，ADHD患兒執行功能、抑制功能、工作記憶以及語言功能均得到明顯改善。這些改善將有助于患兒社會功能的恢復，特別是促進學習上的進步和增強在家庭活動中的服從性。

本研究的缺點是采用開放性研究設計，并不能完全排除第二次認知功能評估時的練習效應以及評估者的主觀效應。因此應該設立安慰劑對照，采用雙盲設計，進一步探討鹽酸托莫西汀對ADHD患兒的認知功能改善作用。甚至可以評估治療后對學習、家庭生活、伙伴關系等的長遠影響作用。

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5 龔耀先主修.修訂韋氏記憶量表手冊.長沙:湖南醫學院，1987.

6 龔耀先主修.修訂韋氏成人智力量表手冊.長沙:湖南醫學院，1982.

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15 何淑華，靜進.威斯康星卡片分類測驗用于注意缺陷多動障礙的META分析.中國實用兒科雜志，2003，18:754-758.

16 劉豫鑫，王玉風.注意缺陷多動障礙兒童認知特點的研究.中華醫學雜志，2002，82:389-392.