連續(xù)性血液凈化對(duì)合并ARF的MODS患者炎性因子和凝血功能的改變

吳學(xué)敏 魏鹍 朱東林

多器官功能障礙綜合征(MODS)是嚴(yán)重創(chuàng)傷或感染后同時(shí)或序貫出現(xiàn)1～2個(gè)器官功能不全或衰竭的臨床綜合征，國(guó)內(nèi)資料統(tǒng)計(jì) MODS 總病死率約為 39.0% ～53.5%［1，2］，當(dāng)合并急性腎損傷時(shí)，病死率大大升高。MODS必然導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，影響凝血纖溶系統(tǒng)。連續(xù)性血液凈化(CBP)能有效清除全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)的炎性介質(zhì)，明顯改善免疫調(diào)節(jié)功能紊亂，改善急性腎功能衰竭(ARF)、MODS的預(yù)后。本文選擇我院行連續(xù)性靜脈-靜脈血液濾過(guò)(CVVH)治療的合并有ARF的MODS患者106例，觀察連續(xù)血液凈化(CBP)對(duì)腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、IL-10、C-反應(yīng)蛋白(CRP)、血漿纖溶酶原的活物抑制物(PAI-1)的清除作用，以及對(duì)血流動(dòng)力學(xué)、腎功能及患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院106例合并ARF的MODS患者，其中男54例，女52例;平均年齡(59.8±20.9)歲。入選標(biāo)準(zhǔn):(1)符合MODS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，器官衰竭數(shù)≥2個(gè);(2)符合急性腎損傷的診斷標(biāo)準(zhǔn);(3)年齡＞18歲。106例患者APACHEⅡ評(píng)分平均18.11分，經(jīng)心電監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測(cè)呼吸(R)、心率(HR)、血壓，經(jīng)右頸靜脈穿刺置入，監(jiān)測(cè)中心靜脈壓(CVP)，抽靜脈血檢測(cè)電解質(zhì)及腎功能，抽動(dòng)脈血檢測(cè)血?dú)夥治觥?duì)照組選取健康人106例，檢測(cè)CRP、PAI-1血清值。

1.2 方法

1.2.1 CBP方法:106例患者均經(jīng)右側(cè)股靜脈或右側(cè)頸內(nèi)靜脈留置雙腔導(dǎo)管，建立體外循環(huán)。均行HV-CVVH模式治療24 h，使用德國(guó)費(fèi)森公司ADM08/ABM CRRT機(jī)，以及配套的管道和濾器(聚砜膜AV600S，面積1.6m2)。置換液以稀釋方式輸入，輸入速度為3.0 ～4.0 L/h，血流量為200 ～300 m l/min。

1.2.2 血生化指標(biāo):于CBP開(kāi)始前(0 h)及CBP開(kāi)始后6 h、12 h、24 h分別抽取靜脈血2 m l，全自動(dòng)生化儀檢測(cè)血液電解質(zhì)尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、K+、Na+、Cl－、葡萄糖(Glu)，同時(shí)抽取動(dòng)脈血0.2 ml作血?dú)夥治觯涗沺H值，PaCO2。

1.2.3 血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè):于上述各時(shí)間點(diǎn)記錄體溫(T)、HR、R、平均動(dòng)脈壓(MAP)、CVP。

1.2.4 血清細(xì)胞因子的檢測(cè):于CBP開(kāi)始前(0 h)及CBP開(kāi)始后6 h、12 h、24 h分別抽取動(dòng)脈血5 ml，以1 500 r/min離心10 min，留血清，－70℃保存。采用免疫比濁法檢測(cè)CRP水平，應(yīng)用ELASA方法檢測(cè)TNF-α、IL-6、IL-10，試劑盒均購(gòu)自石家莊麥迪克試劑公司，應(yīng)用發(fā)色底物法測(cè)定PAI-1水平，試劑盒購(gòu)自上海太陽(yáng)生物技術(shù)公司。嚴(yán)格按說(shuō)明書步驟進(jìn)行操作。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用單因素方差分析和t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床轉(zhuǎn)歸 106例患者接受CBP治療的時(shí)間為1～5 d。存活67例，死亡39例，總存活率63.21%(67/106)。

2.2 CBP對(duì)血清 TNF-α、IL-6、IL-10的影響 血清 TNF-α 在CBP治療后6 h、12 h、24 h時(shí)均顯著低于CBP前水平(P ＜0.05)，12 h降至最低。血清IL-6、IL-10水平在CBP治療后有逐漸下降趨勢(shì)，IL-6在CBP后12 h降至最低，后有所回升，IL-10在CBP 24 h降至最低，較CBP前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表 1。

表1 CBP對(duì)MODS患者血清TNF-α、IL-6、IL-10的影響n=106，ng/L，±s

表1 CBP對(duì)MODS患者血清TNF-α、IL-6、IL-10的影響n=106，ng/L，±s

注:與0 h組比較，*P ＜0.05

指標(biāo) 時(shí)間(h)6 0 12 24 TNF-α 73±10 63±10* 60±9* 61±9*IL-6 25±12 21±11* 18±9* 19±9*IL-10 11±19 9±16* 9±16* 8±15*

2.3 CBP對(duì)PAI-1、CBP的影響 MODS組血清PAI-1濃度和CRP濃度均明顯高于對(duì)照組(P ＜0.05);血清PAI-1、CBP水平隨著CBP時(shí)間的延長(zhǎng)下降逐漸減少，CBP 24 h下降至最低，均低于CBP前水平，與CBP前比較均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見(jiàn)表 2。

表2 CBP對(duì)MODS患者血清PAI-1、CRP影響n=106，±s

表2 CBP對(duì)MODS患者血清PAI-1、CRP影響n=106，±s

注:與對(duì)照組比較，*P ＜0.05

12 24 PAI-1 7.0 ±0.7 17.6 ±1.1* 17.4 ±1.1* 17.0 ±1.2* 16.5 ±1.2指標(biāo) 對(duì)照組 CBP時(shí)間(h)0 6*(103kat/L)CRP 0.54 ±0.21 15.16 ±9.47* 14.89 ±9.51* 14.54 ±9.52* 13.97 ±9.48*(mg/dl)

2.4 CBP對(duì)血液生化、動(dòng)脈血?dú)夂脱鲃?dòng)力學(xué)的影響 治療前后血液Na+、Cl－、Glu以及動(dòng)脈血pH值、PaCO2差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。BUN、Cr、血清K+隨 CBP時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸顯著下降(P＜0.05)。血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)僅HR于CBP 2 h、6 h、12 h顯著低于CBP前水平(P ＜0.05)，其余各項(xiàng)指標(biāo)均無(wú)顯著改變(P ＞0.05)。見(jiàn)表3。

表3 CBP對(duì)MODS患者血液生化、動(dòng)脈血?dú)夂脱鲃?dòng)力學(xué)的影響n=106，±s

表3 CBP對(duì)MODS患者血液生化、動(dòng)脈血?dú)夂脱鲃?dòng)力學(xué)的影響n=106，±s

注:與0 h比較，*P ＜0.05

12 24 BUN(mmol/L) 30±15 20±9* 20±8* 17±7指標(biāo) CBP時(shí)間(h)0 6*Cr(μmmol/L) 449±132 356±111* 295±97* 243±85*Glu(mmol/L) 6.6 ±2.6 6.4 ±2.1 6.4 ±1.8 6.2 ±1.6 Na+(mmol/L) 130±7 132±6 135±7 134±6 K+(mmol/L) 5.2 ±2.1 4.2 ±0.7* 3.9 ± 0.6* 3.7 ±0.5*HR(次/min) 114±13 98±13* 91±11* 89±10*MAP(mm Hg) 84±15 83±12 85±11 85±12 CVP(H2O)13.6 ±2.5 12.8 ±2.7 12.8 ±2.8 12.5 ±2.4

3 討論

ARF往往是系統(tǒng)性SIRS導(dǎo)致的MODS的一部分，通常認(rèn)為炎性細(xì)胞激活后炎性介質(zhì)失控釋放是MODS發(fā)病的主要機(jī)制［3］。SIRS是MODS的共同通路，MODS是SIRS的進(jìn)一步發(fā)展結(jié)果。SIRS是一種全身性的過(guò)度炎性反應(yīng)，機(jī)體產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，繼而內(nèi)環(huán)境紊亂，損害器官功能，導(dǎo)致MODS。MODS必然會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮損傷，而內(nèi)皮損傷會(huì)引起凝血纖溶系統(tǒng)紊亂，這種改變包括促凝活性增加、抗凝活性減少、纖溶系統(tǒng)受抑等。

CBP最初用于治療單純腎功能衰竭患者，目前已從早期主要治療腎衰竭逐漸發(fā)展到廣泛應(yīng)用于各種危重癥的救治，并取得了明顯療效［4］。CBP通過(guò)吸附、對(duì)流、彌散或聯(lián)合的方式非特異性的清除可溶性的炎性介質(zhì)，如TNF-α、IL-6等，具有“削峰調(diào)谷”的作用［5］。

CBP濾器半透膜的截留分子量達(dá)到30～50 kD，而大多數(shù)炎癥介質(zhì)是低于50 000的中分子物質(zhì)(MMS)，大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)臨床觀察均已經(jīng)證實(shí)，其半透膜可以持續(xù)不斷地濾出或吸附炎癥介質(zhì)，無(wú)論其對(duì)抗炎介質(zhì)還是促炎介質(zhì)均能使其血濃度降低，阻斷中分子物質(zhì)對(duì)組織器官的損傷［6］。本研究將置換液的輸入速度提高至常規(guī)速率的2～3倍，即HV-CVVH，結(jié)果表明在CBP治療6 h后血清TNF-α水平既有顯著性下降，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。IL-6、IL-10在CVVH治療后亦下降，但與CVVH后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果說(shuō)明CBP能清除相當(dāng)數(shù)量的細(xì)胞因子且對(duì)促炎細(xì)胞因子的清除效果似乎更好。

廣泛的微血管內(nèi)血栓形成和毛細(xì)血管通透性增高是MODS關(guān)鍵的病理生理基基礎(chǔ)［7］，ARF時(shí)凝血纖溶系統(tǒng)機(jī)能的改變及與其他炎性介質(zhì)和細(xì)胞的相互作用在MOS的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起非常重要的作用［8］。PAI-1是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)，內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂時(shí)TNF-α、IL-6等細(xì)胞因子可上調(diào)PAI-1，TNF-α可通過(guò)對(duì)纖溶系統(tǒng)活性影響而引起血管損傷，也可通過(guò)抑制蛋白激酶C，使PAI-1合成增加，促進(jìn)血液凝固和血栓形成。因此PAI-1水平可反映內(nèi)皮細(xì)胞損傷的程度。PAI-1水平增高與MODS患者病死率呈正相關(guān)［9］。CRP是由肝臟合成的一種急性蛋白，是體內(nèi)急性損傷、細(xì)菌感染和炎性反應(yīng)的非特異性標(biāo)志物［10］。在炎性反應(yīng)時(shí)，細(xì)胞因子促進(jìn)肝臟釋放出CRP，其又誘發(fā)其他細(xì)胞因子的釋放，可見(jiàn)，CRP早期就參與炎性反應(yīng)的發(fā)病過(guò)程［11］。本研究提示MODS患者PAI-1水平、CRP水平明顯高于健康人。這一結(jié)果顯示MODS患者具有凝血纖溶異常。CBP治療后PAI-1水平和CBP水平逐漸降低，但與治療前比較兩者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PAI-1水平的減少可能與以下幾種機(jī)制有關(guān):(1)與其他炎性因子如TNF-α的清除有關(guān)。(2)PAI-1的分子量大約為50 000 Da，CBP對(duì)他的清除主要與對(duì)流和吸附為主。由于CRP分子量較大，其不能直接被清除，故其濃度降低可能與其他炎性因子的清除、炎性反應(yīng)程度減輕有關(guān)。

CBP與傳統(tǒng)的間歇性血性透析療法相比，其優(yōu)點(diǎn)為連續(xù)性治療，可緩慢、等滲地清除水和溶質(zhì)，容量波動(dòng)小，凈超濾率明顯低，無(wú)膠體滲透壓變化，基本無(wú)輸液限制，能隨時(shí)調(diào)整液體平衡，有利于保持患者血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定，預(yù)防降低心腦血管損傷、糾正水與電解質(zhì)紊亂，以及大幅度地減少重要臟器或系統(tǒng)的并發(fā)癥。本研究結(jié)果顯示與之相符。

總之，本研究結(jié)果顯示合并ARF的MODS患者存在炎癥失控和凝血纖溶紊亂。CBP能清除合并ARF的MODS患者血清中多種炎性細(xì)胞因子;改善凝血纖溶紊亂狀態(tài);CBP過(guò)程中血流動(dòng)力學(xué)平穩(wěn)，特別適用于原已伴有低血壓、心血管功能不穩(wěn)定的患者;對(duì)合并ARF的MODS患者有良好的治療作用。

1 邱海波，周韶霞，楊毅，等.多器官功能障礙綜合征的死亡危險(xiǎn)因素分析及臨床對(duì)策.中華急診醫(yī)學(xué)雜志，2001，10:13-16.

2 王超，張淑文，陰頹宏，等.近年來(lái)北京地區(qū)多器官功能障礙綜合征流行病學(xué)調(diào)查.中華創(chuàng)傷雜志，2004，20:730-733.

3 Walsh CR.Multiple organ dysfunction syndrome after multiple trauma.Orthop Nurs，2005，24:324-334.

4 謝紅浪，季大璽，龔德華，等，應(yīng)用CVVH治療重癥急性胰腺炎.腎臟病與透析腎移植雜志，2000，6:510-512.

5 Ronco C，Tetta C，Mafiano F，etal.Interpreting themechanisms of continuous renal replacement therapy in sepsis:the peak concentration hypothesis.Artif Organs，2003，27:792-801.

6 Coldsrein SL，Somers MJ.pediatric patients with multi-organ dysfunction syndrome receiving continuous renal replacement therapy.Kidney Int，2005，6:653-658.

7 Malyszko J，Czabam S，Malyszko J，et al.A prospective analysis of hemostatsis in Systemic inflamematory response syndrome(SIRS)with acute renal failure.Nephrol Disl Transpl Suppl，2003.661-662.

8 Schrier RW，Wang W.Mechanisms of disease:Acute renal failure and sepsis.New Eny JMed，2004，351:159-169.

9 Gando SG，Nakanishi Y，Tedo Y.Cytokines and plasminogen activator inhibitor-1 in post-trauma disseminated intravascular coagulation:Relationship to multiple organ dysfunction syndrome.Crit Care Med，1995，23:1835-1842.

10 Kasapis C，Thompson PD.The effects of hysical activity on serum C-reactive protein and inflammatorymarkers:a systematic rewiew.JAm Coll Cardiol，2005，45:1563-1569.

11 Rau B，Steinbach G，Baunigart K，etal.Serum amyloid A versus C-reactive protein in acute pancreatitis:clinical value of an alternative acutephase reactant.Crit Care Med，2000，28:736-742.