含利福布汀聯用方案治療耐多藥肺結核的臨床研究

劉朋沖 李志惠 趙杰 張紅漫 李毅 崔丹 馮秀莉

耐多藥結核病(MDR-TB)指患者體內的結核菌至少同時耐異煙肼和利福平兩種或兩種以上藥物。近年來隨著耐多藥結核病的增多，以及AIDS/HIV的流行，給結核病的控制、治療帶來了極大的困難。耐多藥結核病也成為嚴重威脅廣大人民身體健康的社會問題。因此，迫切需要新的抗結核藥物應用于臨床。利福布汀是一個含有螺哌嗪基的利福霉素衍生物，具廣譜抗菌活性，其作用機制與利福平一樣。在國外已被批準用于預防和治療HIV感染者鳥分支桿菌-胞內分支桿菌復合體(MAC)的廣泛播散性感染，也用于多重耐藥結核病的治療［1］。

1 資料與方法

1.1 一般資料 所有入組病例均為依據中華醫學會結核病學分會制定的耐多藥肺結核診斷標準確定的耐多藥復治肺結核患者。納入標準：(1)18～70歲住院患者，性別不限。(2)臨床診斷為耐多藥肺結核即經痰結核分支桿菌培養陽性，經菌種鑒定除外非結核分支桿菌，并對2種以上抗結核藥物(至少包括異煙肼，利福平)耐藥者。(3)X線胸片證實有肺內病變，有或無空洞。(4)入組前4個月內痰結核分枝桿菌培養陽性或痰涂片AFB染色結核分枝桿菌陽性。(5)肝腎功能無異常，空腹血糖在標準范圍內即＜6 mmol/L。依照選例標準，共選取100例患者。治療組50例，退組及失訪4例，滿療程46例，男35例，女11例;年齡21～56歲;病程1～6年。對照組50例，退組及失訪6例，滿療程44例，男32例，女12例;年齡25～61歲;病程1～5.5年。2組年齡、性別比、病灶、空洞、耐藥情況差異均無統計學意義(P＞0.05)。

1.2 治療方案 將符合條件的100例患者隨機分為治療組(利福布汀組)和對照組(利福噴丁組)，2組聯合用藥方案相同，并分別給予利福布汀和利福噴丁。治療組以3BDVEThAk/6BDVETh/9BDVE方案治療，對照組以3L2DVEThAk/6L2DVETh/9L2DVE方案治療。其中藥物利福布汀(B)0.3 g，口服1次/d;利福噴丁(L)0.6 g，每周口服2次;力克肺疾(D)0.5 g，口服2次/d;左氧氟沙星(V)0.2 g，口服，2 次/d;丙硫異煙胺(Th)0.2 g，口服，3次/d;乙胺丁醇(E)0.75 g，口服，1次/d;阿米卡星(Ak)0.4 g，靜脈滴注，1次/d。

1.3 觀察指標 在治療3、6、9、12、18個月攝X線胸片、痰鏡檢查抗酸桿菌、痰結核分支桿菌培養及藥敏試驗;治療前及治療中每3個月查血、尿常規及肝腎功能、空腹血糖;密切觀察并記錄臨床癥狀及不良反應。

1.4 療效判斷標準 根據2005年中華醫學會臨床診療指南指定的標準評定療效［2］。痰菌檢查陰轉標準(細菌學)：以連續2月痰菌培養陰轉且不再復陽，作為陰轉的標準。影像學判定標準(X線)：(1)病灶：顯吸為病灶吸收≥1/2原病灶;吸收為病灶吸收，但＜1/2原病灶;不變為病灶無明顯變化;惡化為病灶擴大或播撒。顯吸或吸收為治療有效。(2)空洞：閉合為閉合或阻塞閉合;縮小為空洞縮小≥原空洞直徑1/2;不變為空洞縮小或增大＜原空洞直徑1/2;增大為空洞增大＞原空洞直徑1/2。空洞閉合或縮小為治療有效。

1.5 統計學分析 計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 痰菌陰轉情況(痰涂片及培養均轉為陰性) 療程結束時，治療組痰菌陰轉率為73.91%，對照組痰菌陰轉率為63.64%。治療組痰菌陰轉率稍高于對照組，但2組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表1。

表1 2組治療3、9、18個月痰菌陰轉率 例(%)

2.2 X線病灶吸收情況 療程結束時，治療組病灶顯效率(全吸+顯吸)為52.18%，有效率(顯吸+吸收)為78.26%。對照組病灶顯效率為47.73%，有效率為72.73%。治療組顯效率及有效率均高于對照組，但2組差異無統計學意義(P＞0.05)。療程結束時，治療組和對照組空洞閉合率分別為48.72%和41.18%，2組差異無統計學意義(P ＞0.05)。見表2、3。

表2 2組病例病灶吸收情況 例(%)

表3 2組病例空洞閉合情況 例(%)

2.3 不良反應情況 不良反應主要為常見的肝功能損害和外周血白細胞減少。治療組和對照組分別有3例和4例出現肝功能損害，其中治療組1例、對照組2例因肝功能損害不能堅持原方案治療而退組，其余病例經保肝治療肝功能恢復正常。治療組3例對照組2例出現白細胞減少，給予對癥治療完成療程。治療組2例對照組3例出現胃腸道反應，對癥治療好轉。2組均未出現嚴重不良反應。

3 討論

近年來，隨著全球結核病疫情的回升和抗結核藥物的不規范應用，使耐多藥結核病不斷增加。因其治愈率低，病死率高，治療費用貴，傳染性強，成為結核病控制的一個難題。因此，迫切需要新的抗結核藥物或新的治療措施應用于臨床。

利福布汀是一種新型的利福霉素類廣譜抗生素，其作用機制與利福平一樣，但其藥效學和藥物動力學特點卻顯著優于利福平［3］。對結核分枝桿菌的體外抗菌活性是利福平的2～4倍［1］。利福布汀的主要抗菌機制是一抑制DNA依賴性RNA多聚酶;此外，對細菌細胞DNA的合成還有直接的抑制作用，因而對利福平耐藥菌株具有活性。利福平耐藥菌株對利福平和利福布汀無完全性交叉耐藥性，故可用利福布汀治療利福平耐藥菌株結核。國內學者研究表明含利福布汀、利福噴丁的多藥聯合長療程方案可提高耐多藥結核病的療效［4］。利福布汀有良好的脂溶性，易于透入組織，分布廣，組織與血藥含量比值高。利福布汀以其良好的藥物動力學特點和廣譜抗菌活性成為一個有前途的藥物，它對MAC和結核分枝桿菌的活性和極低的耐藥率受到關注。

本研究以利福噴丁為對照藥物評價利福布汀治療耐多藥肺結核的臨床療效和安全性。療程結束時，治療組(利福布汀組)痰菌陰轉率為73.91%，對照組(利福噴丁組)痰菌陰轉率為63.64%，治療組痰菌陰轉率高于對照組。治療組病灶顯效率(全吸+顯吸)為52.18%，有效率(顯吸+吸收)為78.26%;對照組病灶顯效率為47.73%，有效率為72.73%，治療組顯效率及有效率均高于對照組。表明利福布汀是一種療效肯定的抗結核藥物。其不良反應為抗結核藥物中常見的不良反應，只要劑量使用得當，不良反應發生率低，安全性有保障。在臨床上利福布汀與其他抗結核藥物聯合使用給MDR-TB患者帶來了新的希望。

1 陳勇川，高振同.利福布汀的藥理特性及臨床應用.國外醫藥抗生素分冊，2001，22：220-221.

2 中華醫學會主編.臨床治療指南(結核病分冊).北京：人民衛生出版社，2005.64-86.

3 于守汎.利福布汀的藥效學和藥物動力學特點.國外醫藥抗生素分冊，2000，21：262-265.

4 朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等.利福類聯合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結核.中華結核和呼吸雜志，2006，29：520-523.