含莫西沙星方案與含左氧氟沙星方案對耐多藥肺結核病的觀察

吳樹才 高官聚 耿書軍 張向叢

耐藥和耐多藥肺結核病(MDR-PTB)直接威脅人類健康，當前MDR-PTB的增多和廣泛傳播已成為結核病疫情嚴重程度的標志［1］。筆者采用含莫西沙星(MXFX)及含左氧氟沙星(LVFX)方案聯合母牛分枝桿菌菌苗(M.vcacae)治療MDRPTB，以評價MXFX的療效及其安全性，為MDR-PTB的治療提供依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例選擇：(1)痰涂片鏡檢、培養陽性并經菌型鑒定為結核分枝桿菌，經藥物敏感試驗證實至少同時耐利福平(RFP)、異煙肼(INH)者;(2)X線胸片證實肺內有活動性病變，含或不含空洞;(3)無肝、腎、血液系統疾患、精神病、癲癇、支氣管哮喘、糖尿病、職業病等重要并存病史者;(4)對治療藥物無過敏史;(5)自愿接受本試驗的患者。分組：采用隨機對照試驗方法分為治療組(T組)和對照組(C組)，2組在年齡、性別比、病程、耐藥情況、體質量、病變嚴重程度方面差異無統計學意義(P＞0.05)，具有可比性。2組耐藥情況見表1。

表1 2組患者耐藥種類 n=39，例(%)

1.2 研究方法

1.2.1 治療方案：T組：6 MDEZA(C)/612MDE、6MDEBTh/12MDE;C 組：6 VDEZA(C)/12MDE、6DVEBTh/12MDE，其中M：莫西沙星，MXFX，商品名：拜復樂，由德國拜耳公司生產，0.4 g，1次/d;V：左氧氟沙星，LVFX，商品名：利復星，北京雙鶴藥業股份有限公司生產，0.6～0.8 g，1次/d;D：對氨基水楊酸異煙肼，PSNZ，商品名：力克菲蒺，重慶華邦制藥股份有限公司生產，0.4 ～0.6 g，2 次/d;E：乙胺丁醇，EMB，上海信誼藥業有限公司生產，0.75～1.0 g，1次/d;Z：吡嗪酰胺，PZA，上海信誼藥業有限公司生產，0.5 g，3次/d;Th：丙硫異煙胺，1321Th，上海信誼藥業有限公司生產，0.2 g，3次/d;B：利福布丁，RFB，四川明佳欣藥業有限責任公司生產，300 mg，1次/d;A：阿米卡星，AK，山東魯抗制藥有限責任公司生產，0.4 g，1次/d，肌內注射;C：卷曲霉素，CP，由和力達藥業責任有限公司生產，0.75 g，1次/d，靜脈滴注。2組抗癆方案除FQNs外其余藥物在配對上相同。所有患者于治療期間前6個月加用M.vaccae(安徽龍科馬制藥有限公司生產)22.5 μg，深部肌內注射，1次/15 d，公式中數字表示治療時間(月)。所有患者全程加用護肝藥物，體弱者酌情加用營養支持療法，有合并癥及并存癥者予以相應處理。

1.2.2 化療管理：采用全程監督化療管理，與患者及家屬簽訂醫患合約書，規定住院期間在醫務人員面視下服藥，出院后由家屬遵醫囑監督面視服藥，出院后每月隨訪1次，到療程結束，隨時記錄藥物不良反應，以確?；颊呷桃幝苫?。

1.3 觀察項目 治療前詳細記錄患者病史、用藥史、癥狀、體征及并發(存)癥等情況，住院期間，每天觀察患者一般癥狀及體征變化，記錄藥物不良反應，并給予處理。用藥前查痰涂片3次，結核菌培養加菌型鑒定及藥敏試驗各1次，治療后2、4、6、9、12、18、24個月查痰涂片3次及痰培養1次(無痰或少痰者可采用氣霧法進行導痰)，治療前攝胸片及胸部CT 1次，治療后于滿 2、4、6、9、12、18、24 個月各復查胸部 X 線片 1 次，6、12、18、24個月時查胸部CT 1次。

1.4 療效評定標準 依據2005年中華醫學會臨床診療指南制訂的標準評定療效［2］：(1)細菌學：以連續3個月痰菌陰轉，且不再復陽為陰轉標準。(2)X線檢查：①明顯吸收：病變吸收≥1/2;②吸收：病變吸收＜1/2;③無改變：病變無變化;④惡化：病變增大或出現新病變;⑤X線好轉：明顯吸收+吸收;⑥空洞縮小≥1/2為縮小;縮?。?/2為不變;⑦增大≥1/2為增大;⑧空洞消失為閉合。

2 結果

2.1 患者情況 依照標準選例：共納入78例，T組39例，其中男26例，女13例;C組39例，其中男29例，女10例。因各種原因脫落15例，可評價療效者63例：T組33例，其中男25例，女8例;年齡26～65歲，平均年齡(45±15)歲;病程0.5～19年，合并空洞者29例;C組30例，其中男21例，女9例;年齡28～65歲，平均年齡(41±14)歲;病程0.5～16.5年;合并空洞者25例。

2.2 臨床癥狀 接受MXFX治療者咳嗽、咳痰癥狀改善較快，為6～26 d，平均(16±5)d，而用 LVFX 為15～54 d，平均(35±11)d，差異有統計學意義(χ2=24.0780，P ＜0.01)。

2.3 痰菌陰轉率 治療滿2個月及4個月時，2組比較差異有統計學意義(P＜0.05);以后各期T組均大于C組，差異均無統計學意義(P＞0.05)。見表2。

表2 治療期間不同時間痰菌累積陰轉情況 例(%)

2.4 病灶情況 療程末病灶吸收好轉率及空洞閉合率比較，2組差異無統計學意義(P＞0.05)。見表3。

表3 治療后病灶、空洞變化情況比較 例(%)

2.5 不良反應 共退組15例。T組6例，原因：肝功損害2例，消化道反應(惡心、嘔吐、腹部不適、腹瀉)不能堅持治療2例，神經系統癥狀(嚴重頭暈、失眠、興奮)1例，白細胞減少1例。C組9例，原因：肝功能損害4例，消化道反應不能堅持治療2例，神經系統癥狀2例，用LVFX后Q-T延長1例。其他患者的不良反應為輕度消化道反應，2組各6例，對癥治療后可繼續堅持治療;總的不良反應發生率T組為30.77%(12/39)，C組為38.46%(15/39)，2組比較差異無統計學意義(χ2=0.5098，P＞0.05)。2組均無繼發真菌感染及光敏等現象發生，無死亡病例。

3 討論

MDR-PTB的治療是國際公認的難題，WHO在20世紀90年代結核病研究和發展戰略規劃中，提出化療與免疫療法相結合的治療措施［3］。筆者采用含莫西沙星(MXFX)方案并加用M.vaccae治療MDR-PTB，達到了預期的臨床效果。

MXFX是由德國拜耳公司研制開發的一種新型8-甲氧基FQNs，是現有 FQNs中抗 MTB 活性最高的品種［4］，FQNs的作用機制為抑制結核菌DNA旋轉酶A亞單位，該酶是細菌復制的基礎［5］，各種FQNs間存在交叉耐藥性，近年來隨著FQNs類藥物的濫用，MTB對FQNs耐藥程度越來越嚴重，明顯影響了FQNs的治療效果，肖和平等［5］提出對耐多藥結核病，仍推薦使用最高級的FQNs，以確保其發揮最佳效果，并使耐本類藥物的幾率降至最低。MXFX具有良好的藥代動力學特性，在支氣管黏膜、肺組織及肺巨噬細胞內藥物濃度顯著高于血藥濃度［6］不良反應小，這些特點均表明MXFX治療MDR-PTB的優勢作用。

FQNs的臨床應答呈現出劑量相關性［7］，LVFX已廣泛應用于MDR-PTB的治療，陸宇提出 LVFX臨床最大耐受量為800 mg/L，用于治療結核病效果理想［8］，為使C組治療同樣有效，本研究LVFX應用0.6～0.8 g/d，而不是常規用量0.4 g/d。

MTB具有編碼調控其“潛伏性”、“特留性”、“突變性”及“致病性”等特征的多種基因，部分細菌呈靜止或低代謝狀態持留體內［9］。此為長程用藥及應用免疫增強劑的依據，此研究用藥時間為18個月，M.vaccae可介導保護性免疫反應［10］，可以加速MDR-MTB的持續清除，故在治療期間的前6個月所有患者均加用了M.vaccae。

治療后最明顯的改變是接受MXFX治療者咳嗽、咳痰癥狀改善較快，考慮是由于MDR-PTB易繼發肺部感染，而MXFX的化學結構是在8位碳原子引入了甲氧基團，增加了對非特異性細菌的結合能力和對細胞膜的穿透破壞能力，而且抗菌后效應強大而持久［11］，另一方面與MDR-MTB的快速抑制也有關。痰菌陰轉率在治療滿2個月T組為45.45%，C組為23.23%(P＜0.05)，滿4個月分別為為57.57%，40.00%(P ＜0.05)，顯示MXFX有比LVFX更快地清除MDR-MTB的作用;而C組的痰菌陰轉率在9～12月間仍有變化，如此長的陰轉時間為MDR-MTB耐FQNs提供了機會。通過此研究推測MXFX較LVFX不易產生耐藥性，6個月后各期痰菌陰轉率T組均大于C組，經統計學處理差異無統計學意義(P＞0.05)，療和結束時T組陰轉率66.67%，C組53.33%，2組對比無統計學意義，需要進一步擴大樣本含量。病灶吸收率、空洞閉合率2組比較差異無統計學意義(P＞0.05)。此2組患者病灶吸收好轉率均較低，考慮與患者患病時間長、肺部存在大面積干酪病變及肺毀損、多發或厚壁纖維空洞、支氣管擴張、間質損害等有關，痰菌陰轉較病變吸收好轉要早，停藥后在很長一段時間內病變仍會繼續吸收好轉。

聯合化療是結核病化學治療的核心，但多種藥物聯合不可避免地增加藥物不良反應(ADRs)發生的幾率［11］。此為正確實施結核病化療的一大障礙，本實驗ADRs發生率 T組為30.76%，C組為38.46%(P ＞0.05)，ADRs不是單純FQNs所致，是所有使用抗結核藥物ADRs的總和。ADRs大多為消化道反應，對癥處理后可堅持治療。由于此類患者對治療的依從性差，忘記服藥、或由于藥物ADRs自行停藥或減少藥物劑量時常發生，故需全程監督管理，及時正確處理ADR，以確保結核化療的順利進行。

本研究顯示MXFX對MDR-PTB的治療是有效并且是安全的。目前臨床應用的MXFX是德國拜耳公司產品-拜復樂，我國尚不能生產，價格偏貴是其不足，能否于6個月后將MXFX換用國產的3、4代FQNs繼續治療有待進一步研究。

1 朱莉貞，傅瑜，初乃惠，等.利福類聯合多種藥物長療程方案治療耐多藥肺結核.中華結核和呼吸雜志，2006，29：520-523.

2 中華醫學會主編.臨床診療指南(結核病分冊).第1版.北京：人民衛生出版社，2005.87-91.

3 Broermans JF，Migliori GB，Rieder HL，et al.Recommendations of the world Health organization(WHO)，International Union against tuberculosis and lung Disease(IUATU)and Royal Netherlands Fuberculosis Association(KNCV)working group.Eur Respir J，2002，19：765-775.

4 肖和平.耐多藥肺結核的化學治療.遼寧醫學，2005，22：635-638.

5 肖和平，唐神結.二線抗結核藥物的臨床應用.中國防癆，2009，31：612-616.

6 張宇.喹諾酮類抗菌藥的研究進展.中國新藥雜志，2006，15：1344-1350.

7 李建華，宋豐貴，王華.氟喹諾酮類藥物在耐多藥結核病治療中的應用.中國藥業，2007，16：25-27.

8 陸宇，朱莉貞，段連山，等.左氧氟沙星的抗結核作用研究.中華結核和呼吸雜志，1999，22：693-695.

9 馬宇.結核病的化學治療及面臨的挑戰.中國醫學科學院學報，2009，31：389-392.

10 初乃惠，羅永艾，朱莉貞，等.化療加免疫長療程方案治療耐多藥結核病的隨機對照研究.中國防癆，2009，31：10-14.

11 孟靜娟.新抗生素莫西沙星國內外研究應用最新進展.微生物學雜志，2007，27：98-101.