歐盟罕見病保障體系及啟示

何江江 張崖冰 夏蘇建 胡善聯，3

1．上海市衛生發展研究中心 上海 200040

2．暨南大學醫學院 廣州 510632

3．復旦大學公共衛生學院 上海 200032

隨著深化醫藥衛生體制改革的推進，以及農村兒童白血病、先天性心臟病等災難性疾病的醫療保障試點工作的開展［1］，罕見重大疾病也逐漸成為社會關注的熱點。罕見病是發病率極低的疾病，常常被排除在醫療保險體系之外［2-3］，但其種類繁多，且具復雜性、嚴重性、惡化性以及致殘性等特點。從醫學和風險規制角度考慮，開展罕見病防治工作既是保障罕見病患者健康權、生存權的迫切需要，也是國家體制實現公平、正義的必然要求，具有必要性和現實意義。［4］歐盟在2008年正式從全歐洲的戰略層面開展罕見病保障專項工作，本研究通過總結歐盟罕見病保障的相關經驗，為提高我國罕見病防治工作的保障力度和可持續性提供參考。

1 歐盟罕見病概況

1．1 歐盟罕見病定義、編碼與目錄

歐盟將罕見病(Rare Disease)定義為發病率小于5/10000，導致人體衰弱甚至危及生命的疾病。其種類很多(5 000～8 000種)，大概6% ～8%的人口數受其影響，歐盟國家中共有2 700萬～3 600萬人罹患此類疾病。［5-6］罕見病的診斷困難、錯誤分類和缺乏適當編碼導致其疾病負擔無法明確，這也是制定罕見病衛生規劃時遇到的主要問題之一。基于這個原因，疾病編碼成為歐洲罕見病倡議的中心議題，罕見病工作組(Rare Diseases Task Force，RDTF)與世界衛生組織(WHO)合作，組建了罕見病分類工作組，其工作是在WHO 2007年出版的國際疾病分類第十版(ICD 10)修訂本的框架內開展的，預計在2015年執行ICD 11，它將為衛生信息系統追蹤罕見病提供工具。在ICD 11生效前，歐洲孤兒藥與罕見病資料庫(Orphanet)分類系統(Orpha Code)提供了一個與未來的ICD 11大致符合的編碼。［5］

為了更多地了解罕見疾病，需要不斷地定期更新罕見病的詳細目錄，歐盟建立了ORPHANET網站，其中包括患病率、致病機制、臨床特點和病因學信息，這些信息將會使疾病認知最大化，并為衛生服務提供者、患者和研究人員提供文獻支持。截至2012年1月，該網站已有5 954種罕見病信息。

1．2 歐盟罕見病用藥目錄

罕見病用藥(Orphan drug，又稱孤兒藥)是用于診斷、預防或治療致命或非常嚴重的罕見疾病的藥物。ORPHANET網站提供的《歐盟孤兒藥目錄》［7］(收錄日期截至2012年1月)中所有孤兒藥在歐盟地區均獲得了銷售許可，但部分藥品僅在個別國家中可以獲得。實際上，某個國家某種孤兒藥的可獲得性取決于當地的藥品研發戰略和補償政策。

ORPHANET孤兒藥目錄包括經歐盟罕見藥物認定的孤兒藥目錄(a)和未經歐盟罕見藥物認定的孤兒藥目錄(b)，嚴格地來說，歐盟孤兒藥應該都是依據《孤兒藥品條例EC 141/2000》獲得歐盟罕見藥品認定的醫療產品，然后再獲得歐盟范圍內的銷售許可，并在療效方面具有積極評價;孤兒藥目錄(b)中的藥品獲得了歐盟銷售許可，但沒有獲得歐盟罕見藥品認定或者罕見藥品認定已被撤銷，通常這些藥品可能在世界其他地區獲得了罕見藥品認定，或者藥品的一個或多個適應癥是罕見病，均有可能被納入到此目錄中(表1)。

表1 《歐盟孤兒藥目錄》的ATC1類別分布情況

2 歐盟罕見病組織結構與戰略計劃

2．1 歐盟罕見病組織結構

歐盟罕見病工作組由歐洲委員會公共衛生理事會成立，主要職責是建議和幫助歐洲委員會公共衛生理事促進歐洲罕見病的最佳預防、診斷及治療。成立了歐盟罕見病專家委員會(European Union Committee of Experts on Rare Diseases，EUCERD)，參與機構包括各級行政部門、學術團體、醫院管理部門、患者組織代表等。

歐盟孤兒藥委員會(Committee for Orphan Medicinal Products，COMP)由歐盟藥品管理局成立，其職責包括:評審孤兒藥認定申請，為歐盟委員會與歐盟孤兒藥政策相關的事務提供援助等。在孤兒藥認定工作中，孤兒藥委員會選定特定罕見病的專家(包括專攻罕見病的醫生、對于病癥有切身體驗的患者組織代表、藥理學家、科學家和流行病學家)，并建立專家數據庫。此外，由歐盟藥品管理局/孤兒藥委員會成員和患者組織及制藥企業代表組成孤兒藥委員會與利益相關方工作組，以保證孤兒藥認定程序的透明度并提出相關政策建議。

由于罕見病的種類繁多，在歐洲有1 700多個不同的患者組織，他們在提供信息、幫助患者、增加研究經費和改善治療服務質量等方面發揮著重要作用。罕見病患者及家屬中的許多人被組建成國家聯盟，其中最重要的是歐洲罕見病保護傘組織(European Organization for Rare Diseases，EURORDIS)，其網站擁有6種語言版本(英語、法語、德語、西班牙語、意大利語和葡萄牙語)，是歐盟和各成員國政策、先進的兒科療法和孤兒藥、患者案例等信息的重要來源。［8］EURORDIS在制定歐洲罕見病政策中的參與和對罕見病綜合發展領域的貢獻，成功呈現了患者授權產生的效果。

2．2 歐盟罕見病計劃與政策

2009年1月，歐洲理事會建議在歐洲合作的背景下制定一個專門的國家計劃或戰略，以一種全面和綜合的方式為罕見病患者提供衛生服務和社會照顧，改善這些患者的病情。［3］歐盟不同國家關于罕見病的行動經驗是不一樣的。一些成員國已經開始它們第二階段的計劃(如法國)，一些國家剛開始第一階段計劃(如西班牙、葡萄牙、希臘和保加利亞)，另外一些國家僅僅限于理論階段。然而，隨著《理事會建議》的發布，每個成員國都應該(最好在2013年底前)在適當的水平內建立和實施罕見病計劃或戰略，目標是保證歐洲所有的罕見病患者都能平等地享有優質的診斷、治療和康復服務。［9］

保加利亞［10］、法國［11］、希臘［5］、葡萄牙［12］和西班牙［13］5國已經確定了國家罕見病計劃的總體目標以及需要改善的領域和具體措施，在不同歐洲國家間，現有計劃的具體領域是大體相同的，主要包括以下方面:罕見病特異性的識別;為患者和社會提供疾病信息;更好地獲得醫療服務;及時和適當的診斷;更好的治療和獲得所需藥品(如孤兒藥);研究工作;衛生專業人員的培訓;患者權力;醫療服務和專門社會服務的改善。一個國家計劃或戰略的總體目標要考慮到整個社會的普遍需求、優質服務的可及性、平等性和社會團結等價值觀。

3 歐盟罕見病籌資支付體系

目前，歐盟罕見病領域的籌資主要包括以下三個方面［14-15］:

3．1 成員國合作與資源共享

歐盟除了期望從加強合作中發展新的籌資機制外，EUCERD也被期望在引導罕見病治療相關問題的討論和支持罕見病政策的制定中發揮重要作用。［16］衛生保健和醫療服務高層組織已經在其議程中添加了一些關于罕見病的主題，并將衛生制度和政策互聯的討論事宜放在重要位置，進而加強各成員國在罕見病領域的合作與資源共享。

3．2 歐盟專項經費

(1)歐盟第二健康項目

作為衛生相關的國家預算，罕見病籌資應該是一項國家責任，某些國家行動可以放在歐盟第二健康項目(2008—2013年)制定的聯合行動中。2010年，由歐洲委員會發起的兩項聯合行動，就是用于支持Orphanet數據庫和先天性異常監測網絡的建設。聯合行動意味著成員國與歐洲委員會之間財務和政治責任的分擔，對于那些需要廣泛協作的行動來說，這是相當有效的。由歐盟第二健康項目資助的設施可以用來開發歐洲罕見病參考網絡。

(2)歐盟結構基金

為了資助基礎設施或國家罕見病計劃的其他投資，國家戰略參考框架(National Strategic Reference Framework，NSRF)應被用于確定期間成員國接收的歐盟結構基金的主要優先事項。每個成員國都有自己的NSRF。國家框架是《結構基金條例》(2007—2013年)的一項新規定，將用于建立期間各成員國結構基金運行計劃的高級別戰略。2007—2013年期間，只有7個成員國的NSRF中包括衛生投資，分別是保加利亞、愛沙尼亞、希臘、立陶宛、馬耳他、斯洛伐克共和國和西班牙，而僅有希臘為國家罕見病計劃申請了專項資金。

作為歐盟結構基金之一的歐洲社會基金(European Social Fund，ESF)［17］旨在減少歐盟各國間的差距，加強經濟發展和社會凝聚力。依法成立且符合ESF規定的任何組織(公共、私人或第三部門，個體商販除外)均能申請撥款。由于歐洲社會基金資助培訓，罕見病家庭照顧培訓將肯定會被視為其中的一部分。

3．3 各成員國的醫療保險與罕見病基金

加快和確保罕見病治療的公平可及，主要體現在改善患者的孤兒藥可及性上。孤兒藥指定、方案援助和上市批準這些程序現在集中由歐盟負責，但這些產品的定價和報銷工作仍然由各成員國自己負責，罕見病治療可及性方面主要取決于27個成員國醫療保險體系和相關疾病基金中的藥品定價與報銷系統。對比利時、法國、意大利和荷蘭4個典型國家的研究發現，孤兒藥定價主要以價格管制為主;報銷體系以社會醫療保險為主，主要基于預算決定是否報銷，部分國家同時考慮成本效益指標，大多數藥品全額報銷;均存在孤兒藥同情用藥程序，部分國家擁有孤兒藥標簽外使用程序;孤兒藥處方權主要由?？漆t生掌握，通過醫院藥房發藥(表 2)。［18］

表2 歐洲四國罕見病和孤兒藥市場的管理規范比較

盡管歐盟第2000/141號規章在孤兒醫療產品的研發和上市方面提供了激勵措施，但歐洲各國孤兒藥的可獲得性和居民可及性是不同的，也是不令人滿意的。在某些情況下，事實是公司不愿意在某些國家上市此類藥品(如一些小國，市場價值有限)，或其他情況有關國家補償程序和特殊藥品許可標準。為了確保所有歐盟公民可以及時公平地獲得孤兒藥，需要進一步考慮以下問題:在公司和定價補償機構之間建立早期對話，包括關于孤兒藥銷售渠道和未來需求的臨床價值評估機構;關于孤兒藥臨床附加值的科學評估方面，開展成員國與歐洲機構之間的知識交流;通過有條件的定價和報銷政策，促進孤兒藥的首次使用;在歐盟層面提升罕見病意識和專業知識。［19］

4 歐盟罕見病服務提供體系

4．1 歐盟罕見病醫療服務

(1)臨床醫學中心

臨床醫學中心的網絡建設是罕見病患者獲得優質醫療服務的保證。2009年部長級會談簽署了有關電子健康信息這一主題的《布拉格宣言》［20］，指出電子健康信息技術可以利用多種不同的方式支持這一領域，如電子在線服務項目清晰展示了信息通訊技術(ICT)如何幫助患者之間相互聯系并發展患者社區;研究組織分享數據庫;收集臨床研究信息;注冊愿意參加臨床試驗研究的患者和通過向專家提交案例來幫助改善診療質量;通過 ICT提供遠程醫療等［5］。

(2)臨床路徑

基于足夠有價值的證據、成功的診療方案、專家的一致意見和大范圍的臨床醫學中心網絡，臨床路徑將會相當有效。如果可能，一些臨床路徑應該為患者及其家屬提供充分的社會服務和心理支持措施。歐盟通過經常性更新Orphanet目錄和指定中心與歐洲罕見病公共資源目錄進行信息交流，促進罕見病患者向國外臨床醫學中心的自發性轉診。［5］

(3)診斷

罕見病診斷是獲得適當治療的基礎，但目前存在三個瓶頸:異常癥狀識別模式的缺乏，相應轉診模式的缺乏和可用診斷測試的稀缺。歐盟在國家和國際層面推行加入外部質量控制計劃，確?；驒z測和其他診斷檢測的質量，同時促進遺傳咨詢的廣泛使用。在改善診斷水平方面，信息、臨床指南的制定和專業衛生人員的培訓將發揮重要作用。同時臨床醫學中心在加強罕見病診斷能力方面也很重要。這些中心加入到國家和歐洲網絡將會帶來更多的價值。［5］

(4)篩查

由于各成員國公共衛生體系和社會聚焦問題的不同，新生兒人群篩查項目或目標人群篩選不盡相同，如某些疾病不同的地理分布方式或高風險特定人群的分布情況。關于新生兒疾病篩查的做法，在歐洲各國存在顯著差異，如篩查出來的罕見病數量可能從2到25。篩查項目數據和評估不同篩查政策效果的必要性已經刺激公共衛生總干事在2009年7月推出了一個招標要求，對歐盟成員國新生兒篩查實踐進行現況評價。在這些前提下，罕見病保障計劃或戰略應重點考慮:對歐洲現有新生兒篩查項目評價的貢獻;監測人群變化，進而調整有關目標人群篩查實踐的規定。［5］

(5)康復

很多罕見病會導致殘疾的發生，因此有必要為患者建立有序的康復程序，以促進他們的身體、感官、智力、心理和社會功能達到并維持最優水平。對于罕見病患者的康復需求而言，要求醫輔人員進行特別的康復培訓。而康復治療人員對罕見病患者所付出的額外努力應該得到適當的補償，否則可能會被迫將罕見病患者拒之于門外。為確保上述額外努力被發現，被認識且被認為是恰當的資源，需要一個特定編碼將其納入到衛生體系中。有關罕見病患者輔助治療補償方案已經在第二輪法國罕見病計劃中被認識到。［5］

4．2 社會服務

(1)罕見病信息服務

患者協會、資料參考網絡、罕見病登記或具體活動的特定疾病門戶網站(如歐盟公共衛生網罕見病部、EMA網站、EURORDIS和ORPHANET以及其他罕見病相關網站)是患者經常使用的重要信息來源。為患者開發的互動信息和支持服務(如求助熱線和電子工具等)為患者、家屬和衛生專業人員提供了相關的信息、指導和支持，應加以推廣。［5］

(2)針對罕見病的社會照顧服務

對于身患罕見、慢性和令人虛弱的疾病的人群來說，不應該只限于醫療和輔助醫療方面的治療，還應該考慮到社會融入和心理或教育的發展。如通過網絡社區使極孤立的患者建立聯系是至關重要的;治療性康樂活動可以鼓勵個人發展;臨時照顧服務(暫托服務)為患者家屬和護理人員提供休息機會;以及幫助患者融入日常生活并向病人提供心理和教育方面的社會服務。［5］

4．3 知識培訓服務

歐盟除了開展衛生專業人員培訓和教育活動外，罕見病領域的最新信息也與患者和衛生專業人員的需求密切相關，但常常難以發現。這些信息包括治療和專業服務的組織、孤兒藥及其他治療手段、正在進行中的醫學實驗、康復和社會服務、治療可及性相關的行政和法律信息以及公共服務提供的報銷權利和其他福利待遇等，為衛生專業人員(和患者)開發可靠實用的信息通信工具。［5］

5 對我國制定罕見病保障制度的啟示

歐盟在罕見病領域的努力，促進了各成員國制定罕見病領域的保障計劃和戰略，促進了歐盟罕見病臨床醫學中心和參考資料網的建立，加強了罕見病患者組織在研究項目的確定和衛生政策制定中的積極作用。但同時也面臨著一些挑戰和困難，如(1)罕見病的編碼問題:在ICD11(預計2014年出版)尚未應用之前，存在編碼、分類以及診斷恰當性等問題，致使大部分罕見病的疾病經濟負擔無法得到準確計算，流行病學評估難以開展;(2)各成員國對罕見病的態度存在分歧:對于大多數歐盟成員國來說，罕見病是一項新的挑戰，對怎樣向罕見病患者提供服務及其可行性還存在巨大的分歧。不同成員國甚至國內不同地區的居民享受到的專業服務、罕見病藥物、診斷以及康復措施都不同。此外，大部分成員國家面臨著同樣的問題——缺乏罕見病領域相關知識和專家;(3)罕見病領域的專項籌資問題:目前歐盟在罕見病患者服務提供或改善方面的投入成本主要來源于成員國合作、歐盟衛生或社會發展基金以及各成員國醫療報銷基金和疾病救助基金，罕見病專項籌資缺乏可持續性。分析歐盟罕見病工作經驗，對中國開展罕見病保障工作有以下幾點啟示。

5．1 統一罕見病的合理定義、編碼與目錄

全國應采用統一的罕見病定義，目的在于促進跨地區合作和社區行動(如診斷和醫療護理方面的合作，登記活動等)。在國家衛生服務體系中推廣使用統一的罕見病目錄，并通過相互協作保證該目錄的不斷更新。推廣罕見病的編碼工作(建議參考歐洲的Orpha-編碼系統或即將推出的ICD-11)，提高它們在國家衛生系統中的可追溯性。

5．2 建立罕見病保障工作的組織架構

在國家或省市層面，成立獨立的罕見病工作委員會(包括民政、衛生、醫保、藥監、慈善機構和科研部門等)，建立包括利益相關者在內的工作機制(如跨學科小組、委員會)來協助國家計劃或政策的制定與實施，同時要求對有關機構進行結構最大化的組合，避免與現有衛生體系的機構或功能重復。鼓勵建立代表所有罕見病患者利益的國家保護傘組織，并使患者組織參與到罕見病領域的決策進程(圖 1)。

圖1 罕見病保障工作的組織架構圖

5．3 制定罕見病國家(地區)計劃或政策

國家(地區)罕見病計劃或政策要列出明確的目標與行動計劃，其總體目標是考慮到整個社會的普遍需求、優質服務的可及性、平等性和社會團結等價值觀。依據罕見病工作委員會提及的優先領域和各地區的主要需求，明確具體的行動領域。合理配置資源，以保證在既定期限內行動的可行性。讓公眾能夠獲取國家(地區)計劃或政策的相關信息，并向患者團體、衛生專業人員組織、廣大公眾和媒體公布計劃的進展情況。保證國家計劃或政策的可持續性、可轉化性，并把它融入到國家總的衛生體系中。制定罕見病政策監測評價指標體系，進行監測和定期評估。

5．4 優化罕見病服務提供

(1)衛生服務提供

制定罕見病臨床醫學中心的指定機制，保證其服務質量、效率和長期可持續性。制定臨床醫學中心國家目錄，且讓公眾可以獲得。以國家和國際層面上的最佳實踐和經驗為基礎，界定和采用罕見病臨床路徑。適當推廣跨界醫療，這樣可以在其他地區找到優質的診療中心，患者或生物學標本可以轉送到該中心，促進地區間的合作與網絡建設。促進生物學樣品、放射學影像等其他診斷材料的流通，同時推廣遠程會診電子工具。臨床醫學中心為醫輔人員提供合適的培訓，協調輔助醫學實踐的交流，以滿足罕見病患者特殊的康復需求。適當促進特定服務的編碼工作，進而認識、合理利用和補償罕見病所必需的特定康復治療。

(2)罕見病知識培訓與信息服務

加強全國罕見病信息網站和數據庫的使用，建立罕見病知識信息庫，為衛生專業人員提供臨床決策參考。醫學學位課程中應包括罕見病及其相關、特定的醫療服務等教育模塊。支持在醫生(全科醫生和?？漆t生)、科學家和新的衛生專業人士中開展罕見病培訓。促進罕見病良好實踐臨床指南的制定與采用，保證公眾可以獲得，并發放給目標醫務人員，確保以一種最有效的方法發放罕見病治療信息，避免延誤。在國家層面，編寫現有孤兒藥目錄(包括補償情況)和罕見病臨床試驗目錄，同時收集專業中心、良好實踐臨床指南、醫學實驗室活動、臨床試驗、登記和藥品的可獲得性等全部信息，并以聯合行動計劃發布在罕見病信息網站上。

(3)社會服務

制作罕見病的有效信息，并在國家一級以一種適合患者及其家庭需求的形式提供。支持為長期衰弱的罕見病患者及其家庭照顧者提供專門的社會暫托服務。建立專門的社會融入服務，以方便患者融入學校和工作場所。不斷更新專門社會服務中心目錄，包括患者協會所提供的，傳達給國家、區域和患者的網站，并納入罕見病信息網站內。鼓勵為患者開發交互式信息和支持服務(如求助熱線、電子工具等)，為特定的專業群體(如教師、社會工作者等)開發信息和教育材料，更好地服務罕見病患者。

5．5 建立可持續性的罕見病籌資體系

根據國家衛生支出狀況，結合國家(定期和不定期)和地區的財政資金，支持罕見病計劃或政策。通過地區合作和資源共享方式，滿足共同基礎設施的可持續性、建設費用分擔和效能最大化。開發國家(地區)社會發展基金用于支持罕見病保障計劃。探索醫療、信息和研究等跨地區合作活動的統一優化管理機制，確保參與到國家層面的討論中，追求協調項目的共識，保障罕見病計劃的長期可持續性。針對罕見病治療的保障問題，建議引入慈善、救助和醫保等多方資源，減輕罕見病患者的就醫負擔。

5．6 注重罕見病工作的綜合全面性和地區差異性

罕見病保障制度是在國家層面開展和實施、并在特定時間內完成的，是由一系列綜合、全面的罕見病相關衛生政策與社會政策組成的。人力、財力、基礎設施等資源的合理分配對于國家罕見病保障體系的建立有著特殊作用。歐盟經驗表明，罕見病保障體系的制定應強調以下兩點:一是綜合性，即相關戰略能夠進行最大限度的協同互補，避免重復;二是全面性，即充分考慮大部分罕見病患者的需求(如醫療服務和社會服務等)。我國有必要制定專門的罕見病國家計劃和戰略，為罕見病患者提供綜合、全面的衛生服務和社會照顧，并加強國際和國內各地區的合作。

對我國來說，罕見病是一項新的挑戰和問題。當面對明確病因和臨床特征的疾病時，這些國家通常可以從公共衛生的角度討論共性問題，最終制定有針對性的具體措施。但在罕見病領域，目前各國在衛生與社會組織體系、人口規模、罕見病專業知識與治療水平、可用資源等方面各不相同，使得罕見病患者服務提供及其可行性方面存在較大差異。我國各地之間也同樣存在差異，這導致了各地在罕見病患者的診斷和治療問題上也有很大分歧。由于各地政策的制定和實施條件不同，我國在制定罕見病政策時應在具備條件的地區先行試點，進而形成成熟的國家計劃，以確保不同地區之間在罕見病治療服務和藥品等方面的可及性和公平性。

［1］衛生部．關于開展提高農村兒童重大疾病醫療保障水平試點工作的意見(衛農衛發〔2010〕53號)［EB/OL］．(2010-06-10)［2012-05-20］．http://www．moh．gov．cn/publicfiles/business/htmlfiles/mohncwsgls/s3581/201006/47681．htm．

［2］The European Economic and Social Committee and the Committee of the Regions on Rare Diseases:Europe’s challenges［EB/OL］．［2012-05-20］．http://ec．europa．eu/health/ph_threats/non_com/docs/rare_com_en．pdf．

［3］Council Recommendation of 8 June 2009 on an action in the field of rare diseases OJ(2009/C 151/02)［EB/OL］．(2009-07-03)［2012-06-10］．http://eur-lex．europa．eu/LexUriServ/LexUriServ．do?uri=OJ:C:2009:151:0007:0010:EN:PDF．

［4］凱斯·孫斯坦．風險與理性——安全、法律及環境［M］．師帥，譯．北京:中國政法大學出版社，2005．

［5］European Project for Rare Diseases National Plans Development(Europlan)．Recomme-Ndations for the Development of National Plans for Rare(Guiddisea-Sesance Document)［EB/OL］．(2010-07-13)［2012-05-20］．http://www．europlanproject．eu/ContenutoPage/123/en-GB/project/latestdocuments．aspx．

［6］OECD．Health at a Glance:Europe 2010［R］．2010．

［7］ Orphanet Report Series．Lists of Orphan Drugs in Europe(January 2012)［EB/OL］．［2012-05-20］．http://www．orpha．net/orphacom/cahiers/docs/GB/list_of_orphan_drugs_in_europe．pdf．

［8］The european umbrella organisation for rare diseases(EURORDIS)［EB/OL］．［2012-05-20］．http://www．eurordis．org/．

［9］Commission of the European communities．Commission staff working document［EB/OL］．［2012-05-20］．http://eurlex．europa．eu/LexUriServ/LexUriServ．do?uri=SEC:2008:2713FIN:EN:DOC．

［10］The bulgarian national plan on rare diseases［EB/OL］．(2009-2013)［2012-05-20］．http://www．raredis．org/pub/events/NPRD．pdf．

［11］Ministry of health and social protection(FRANCE 2004)．French National Plan for Rare Diseases(2005-2008)．［EB/OL］．［2012-05-20］．http://www．orpha．net/testor/doc/French_National_Plan．pdf．

［12］ National Plan for RareDiseases for Portugal［EB/OL］．［2012-05-20］．http://ec．europa．eu/health/ph_threats/non_com/docs/portugal．pdf．

［13］THE SPANISH STRATEGY FOR RARE DISEASES［EB/OL］．［2012-05-20］．http//www．msc．es/organizacion/sns/planCalidadSNS/docs/enfermedadesRaras．pdf．

［14］European Commission(2001):European Governance-A white Paper(COM(2001)428 final)［EB/OL］．［2012-05-20］．http://eurlex．europa．eu/LexUriServ/site/en/com/2001/com2001_0428en01．pdf．

［15］The Committee Of The Regions’White Paper On Multilevel Governance(CONST-IV-020)［EB/OL］．［2012-05-20］．http://www．cor．europa．eu/cor_cms/ui/ViewDocument． aspx?contentid = 0b4c7a7b-8bd3-4f04-8556-d3edc75d3fbb．

［16］The European Commission web page［EB/OL］．［2012-05-20］ http://ec．europa．eu/research/era/specific-erainitiatives_en．html．

［17］The European Social Fund［EB/OL］．［2012-05-20］．http://ec．europa．eu/employment_social/esf/index_en．htm．

［18］Denis A，Simoens S，Fostier C，et al．Policies for Orphan Diseases and Orphan Drugs［R］．2009．

［19］ EU Commissioners for Enterprise and Health．Improving access to orphan medicines for all affected EU citizens［EB/OL］．［2012-05-20］．http://ec．europa．eu/pharmaforum/docs/pricing_orphans_en．pdf．

［20］Prague Declaration(signed on the 20th ofFebruary 2009)［EB/OL］．［2012-05-20］．http://ec．europa．eu/information_society/activities/health/docs/events/2009/ehealth2009/prague_declaration．pdf．