腺苷蛋氨酸在酒精性肝硬化治療中的應用

劉 華，萬 榮，周瑩群，郭傳勇，王興鵬

（同濟大學附屬第十人民醫院消化內科，上海 200072）

酒精性肝硬化（Alcoholic cirrhosis，AC）是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的終末階段，主要表現為肝臟內的慢性炎癥及進行性肝組織纖維化，是長期酗酒患者死亡的主要原因[1]。近年來，隨著國民酒精攝入量的迅速增加，其發病率也迅速升高，在肝硬化疾病中僅次于病毒性肝炎引起的肝硬化位居第二，嚴重影響我國人民的身心健康和生命安全。在戒酒的基礎上，我們采用腺苷蛋氨酸聯合多烯磷脂酰膽堿治療AC，取得較好療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2007年1月至2010年4月我科收治的AC患者194例，所有入選患者均為男性，年齡25～68歲，平均年齡（47±14）歲；所有入選病例均排除由肝炎病毒、自身免疫、代謝、遺傳、藥物以及其他肝臟疾病引起的肝硬化。治療過程中，有33例患者死亡，23例因各種原因終止治療患者，3例女性患者均被剔除出本研究。實際納入本研究病例135例。將135例病例隨機分為2組，治療組73例，對照組62例；所有患者均有長期大量酒精攝入病史，每日飲用乙醇量80 g以上，飲酒史5年以上；均伴有轉氨酶升高；血清總膽紅素高于正常值上限5～20倍，黃疸持續2周以上，直接膽紅素/總膽紅素值（DBIL/TBIL）均≥50%。兩組患者在年齡、飲酒量、病程、臨床表現、肝功能以及B超檢查結果方面差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 醫學倫理學

所有AC患者均自愿加入本研究，均被告知本試驗可能引起的不良作用并已簽署知情同意書；本研究已經得到了同濟大學以及同濟大學附屬第十人民醫院倫理委員會的同意。

1.3 治療方法

兩組患者均施行嚴格戒酒、進食高蛋白、高熱量、低脂飲食，并給予足量維生素等治療。在此基礎上，對照組給予多烯磷脂酰膽堿（賽諾菲安萬特制藥有限公司生產，商品名：易善復，每支232.5 mg）465 mg加入5%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程4周；治療組給予腺苷蛋氨酸（雅培制藥有限公司生產，商品名：思美泰，雅培制藥有限公司生產，每支500 mg）1 000 mg加入5%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，多烯磷脂酰膽堿465 mg加入5%葡萄糖250 mL中靜脈滴注，每日1次，療程4周；記錄治療前和治療后患者血清丙氨酸轉氨酶（ALT）、門冬氨酸轉氨酶（AST）、血清總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、?-谷氨酰轉氨酶（?-GT）、堿性磷酸酶（ALP）；觀察臨床癥狀體征（乏力、腹脹、皮膚瘙癢、黃疸）改善情況。

1.4 療效判定標準

治療4周后評定療效。判斷標準：顯效：臨床癥狀、體征消失或基本消失，肝功能基本正常，超聲表現明顯改善；有效：臨床癥狀、體征減輕，肝功能較治療前下降50%以上且低于正常上限值2倍以下；無效：未達到上述標準或病情加重。

1.5 統計學分析

所有數據均應用SPSS 10.0統計軟件進行統計分析。計量資料使用“±s”表示，t檢驗用來評價兩組的計數資料是否存在差異；計數資料統計采用χ2，以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 生化指標恢復情況

治療前治療組和對照組患者的血液生化指標均沒有明顯差異（P＞0.05）；治療后治療組和對照組患者在ALT上無明顯差異（P＞0.05），在AST、TBIL、DBIL、?-GT（U/L）和ALP（U/L）上治療組明顯低于對照組（P＜0.05），結果見表1。

表1 治療組和對照組病人治療前后血清生化指標的變化情況

2.2 療效情況對比

治療后治療組的有效率（78.08%）明顯高于對照組（59.68%），結果見表2。

表2 治療組和對照組病人治療前后療效對比情況（n）

2.3 不良反應

兩組治療過程中未出現不良反應。

3 討論

AC是長期大量飲酒所導致的終末期肝病，乙醇對肝臟損害的機制尚未完全闡明，可能涉及多種機制，包括：長期飲導致營養不良、肝星狀細胞的激活、酒精代謝產物的促肝纖維化作用、氧化應激以及免疫反應等，其中乙醇的中間代謝產物乙醛是高度反應活性分子，能與蛋白質結合形成乙醛-蛋白加合物，后者不但對肝細胞有直接損傷作用，而且可以作為新抗原誘導細胞及體液免疫反應，導致肝細胞受免疫反應的攻擊[2]。AC患者的肝細胞大量壞死，體內腺苷蛋氨酸合成酶的活性顯著下降，導致腺苷蛋氨酸的合成明顯下降，削弱了阻止膽汁淤積的正常生理過程，出現膽紅素水平升高及臨床黃疸；反過來嚴重的肝內膽汁淤積能抑制肝細胞再生，加重肝細胞損傷和肝纖維化，形成惡性循環，最終進展為肝硬化，危及病人生命。

腺苷蛋氨酸是存在于人體所有組織和體液中的一種生理活性分子，它是蛋氨酸和ATP合成的化合物，作為甲基供體（轉甲基作用）和生理性巰基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和輔酶A等）的前體（轉硫基作用）參與體內重要的生化反應。在肝內膽汁淤積的狀態下，腺苷蛋氨酸通過轉甲基作用生成磷脂酰膽堿和甲基化磷脂等，改善細胞膜的流動性和Na+-K+ATP酶的活性，同時通過轉巰基作用參與生成谷胱甘肽(GSH)，促進肝細胞攝取膽汁酸和分泌膽汁，兩方面協同作用共同阻止肝細胞損傷、壞死[3,4]，只要肝內腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范圍內，這些反應就有助于防止肝內膽汁郁積。

治療過程中，有33例患者死亡，提示AC疾病本身預后極差；23例因各種原因終止治療，我們分析有20例是因為經濟原因終止用藥（或改用他藥），提示腺苷蛋氨酸作為保肝治療藥物價格還有待于進一步降低；此外有3例女性患者，考慮女性病例數目太少而被剔除出本研究。

本文結果顯示，腺苷蛋氨酸對AC治療效果明顯，在AST、TBIL、DBIL、?-GT和ALP等生化指標方面明顯優于對照組，治療組的治療有效率要明顯高于對照組，且治療過程中未出現明顯不良反應，提示腺苷蛋氨酸在治療AC方面安全有效。

[1]O'SHEA RS,DASARATHY S,MCCULLOUGH AJ. Alcoholic liver disease[J].Am J Gastroenterol,2010 105(1):14-32.

[2]葉任高,陸再黃,謝 毅,等.內科學(第6版)[M].北京:人民衛生出版社,2004:437.

[3]MATO JM,LU SC.Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury[J].Hepatology,2007 45(5):1 306-1 312.

[4]MATO JM,CORRALES FJ,LU SC,et al.S-Adenosylmethionine:a control switch that regulates liver function[J].FASEB J,2002,16:15-26.