羅氏被指隱瞞1.5萬人死亡報告，涉事部分藥品在華有售

王光躍 王樂羊

日間醫藥領域發生了一場“八級地震”——羅氏被指隱瞞1.5萬人死亡報告，涉事部分藥物在華有售。仿佛間有要發生什么似的，為此，記者聯系搜狐健康聯合針對此項事件采訪了相關專家。

事件回放：

十五年間，1.5萬人可能服用其藥物而死亡，6.5萬人因服用其藥物后可能存在副作用。

日前，瑞士制藥巨頭羅氏公司因隱瞞致死或副作用報告而被英國監管部門緊急調查。對此羅氏回應稱，隱瞞報告“不是有意的”。

據英國《每日郵報》今晨報道，上述死亡或不良反應報告是英國藥品和健康產品管理局在對羅氏總部進行例行檢查時發現的，這些報告最早可以追溯到1997年，都是美國患者打電話“報告”到羅氏美國公司的。報道稱，這些電話記錄都被記錄在案，不過卻被“封存”在了盒子里。員工也沒有將這些報告傳遞給羅氏藥品安全工作人員。對于其中的原因，報道稱不清楚。

目前，英國和歐盟監管部門都下令對羅氏公司進行調查，并對羅氏公司這一隱瞞行為采取行動。英國藥品和健康產品管理局稱，羅氏的問題報告系統不完善，該機構正在采取緊急行動確保其立即改正，不過患者應該繼續服用藥物，因為目前調查還沒有發現對患者存在安全風險的證據。歐洲藥品管理局也表示，發出這種聲明在該局不經常發生，因為涉及的問題報告數量太大，才采取行動。當問及是否會對羅氏采取法律行動時，該機構表示，“會考慮所有的選擇，相關部門可能會對其進行罰款”。

報道稱，上述報告涉及至少八款藥物，主要治療乳腺癌、腸癌、B型肝炎、皮膚和眼睛等疾病。但目前還沒有證實這些死亡或副作用和羅氏藥物有直接關系。英國藥品和健康產品管理局指出，光在英國每年就有1萬名乳腺癌患者需要接受治療，而因年齡增加導致的視力問題的人每年大約有2萬名。報道稱，如果監管部門對數據調查后發現任何安全隱患，就將決定對這些藥物進行召回或者給醫生修改藥物說明書。

對此，羅氏發布聲明回應稱，公司承認服用這些藥物的患者可能會因此有所擔憂。沒有公布和處理問題報告并不是故意的，公司目前正在采取必要的措施處理這些問題。羅氏稱，已對這些致死或者引起副作用的報告進行初步評估，并對最終涉及數目進行確定。并稱會以最快速度處理好所有的問題。

報告涉及的八款藥

乳腺癌治療藥物阿瓦斯汀、赫賽汀 ；牛皮癬治療藥物Raptiva ；中風治療藥物阿替普酶 ；B型肝炎治療藥物派羅欣 ；風濕性關節炎治療藥物托珠單抗； 非何杰金氏淋巴瘤新的治療藥品美羅華； 肺癌治療藥物特羅凱

探訪中國

六款藥有售來華至少5年

記者上午從羅氏中國官網獲悉，安維汀、赫賽汀、美羅華、特羅凱、希羅達、派羅欣6款藥品在中國有售。其中作為全球最暢銷抗癌藥之一的赫賽汀，在華上市長達10年;而特羅凱進入中國已經達到5年;美羅華早在2000年就進入中國市場，在華上市時間也長達12年。今天上午，記者致電羅氏公司媒體部，其相關負責人告訴記者，目前羅氏公司正在對此事進行調查。截至記者發稿，公司并給予正式回應。

成立于1896年的羅氏公司是世界500強企業，早在上世紀20年代，羅氏便在上海設立了辦事處。1926年羅氏在上海成立了子公司，全面負責中國市場，直到1950年。1961年，羅氏重返中國。從此，羅氏與中國在科技和商業方面的往來不斷增加。

搜狐健康補充閱讀：

羅氏（中國）公關部回應：因為此事件發生在歐洲和美國，羅氏中國公司正與總部積極溝通，關注事件進展。

日前，瑞士制藥巨頭羅氏公司因隱瞞致死或副作用報告而被英國監管部門緊急調查。報道稱，15年間，1.5萬人可能服用其藥物而死亡，6.5萬人因服用其藥物后可能存在副作用。報告中涉及到八款藥物：乳腺癌藥物阿瓦斯汀、乳腺癌藥物赫賽汀、牛皮癬藥物Raptiva、中風藥物阿替普酶、B型肝炎藥派羅欣、風濕性關節炎藥托珠單抗、非何杰金氏淋巴瘤新藥美羅華、肺癌藥物特羅凱。其中安維汀、赫賽汀、美羅華、特羅凱、希羅達、派羅欣均在中國有售，且有的藥物已經使用10年以上。

專家說法：

孫燕院士：正確面對藥物副作用，合理用藥是關鍵

中國醫學科學院腫瘤醫院腫瘤內科 中國工程院院士 主任醫師 教授

祖國醫學明確說：“是藥三分毒”，沒有只有明顯療效而無不良反應的藥物。所以，我們在臨床上評價一個藥物的標準主要是療效和不良反應；其次是用藥是否方便和經濟。為了方便，我們常把近期的不良反應分為4級，評價是分為5檔；（1）和用藥肯定有關，（2）和用藥可能相關，（3）不明，（4）和用藥可能無關，（5）和用藥肯定無關。我們當然也十分關注藥物的遠期不良反應。例如同羅氏在上世紀50年代末研制的氟尿嘧啶在上市十幾年后發現能導致神經細胞退行性改變，引起小腦失衡癥狀。但目前仍然是全球廣泛應用的基本藥品。我國目前正在完善藥物不良反應的報告制度，監測各種藥物可能導致的嚴重不良反應和不良事件，以提高臨床用藥的安全性。

最近英國關于羅氏藥物的報道令我想起十年前日本媒體關于吉非替尼肺毒性沸沸揚揚的報道，說有上百病人死于間質性肺病（ILD）。以致我們在當時對應用吉非替尼也十分慎重，給我們大家提供了一個機會向呼吸科同行學習ILD的防治。但后來大量應用的觀察吉非替尼導致ILD的百分比最多只有1%～2％。

利妥昔單抗（美羅華）對于B細胞淋巴瘤不但單用有效還能明顯提高化療的療效，而且有生存效益。因之R-CHOP已經進入診療規范。當然，由于利妥昔單抗抑制了病人的B細胞功能，必然要導致體液免疫功能的下降，因之對攜帶乙肝病毒的病人會引起重癥肝炎，甚至肝壞死。國內幾起醫療糾紛都是這樣引起的。因此，目前的說明書增加了用藥前檢測肝炎病毒的要求。只要合理應用，對病人是安全有效的。

曲妥珠單抗（赫賽汀）對于有Her-2過度表達的乳腺癌單用有效，還能顯著提高化療的療效。所以在全球廣泛應用。我們的經驗此藥一般是安全的，當然也會導致一些不良反應。

貝伐珠單抗是對抗血管生成因子（VEGF）的單克隆抗體，已經有數據說明能在大腸癌提高化療療效，但會導致高血壓和心血管疾病。此藥從中醫角度來看比較“躁”, 比較不容易掌握，因此應用時需要依據辯證施治原則選擇合適的病人并謹慎觀察。該藥對于乳腺癌和術后輔助應用目前已被否定。

總之，我認為多數抗腫瘤內科治療的藥物，無論是化學藥物、靶向藥物、生物治療和中藥，都具有負面作用。因之多數應當視為“劇毒藥”，必須充分衡量藥物可能帶來的利弊謹慎合理應用，但也不能因噎廢食，不要因為藥物具有不良反應就放棄治療。

馬建民：Avastin玻璃體腔注射眼科應用是有效的

馬建民 首都醫科大學附屬北京同仁醫院眼科中心，副主任醫師

Avastin最早是2004年通過美國FDA批準上市治療結直腸腫瘤的藥物，它是一種重組的人類單克隆抗體，通過抑制血管內皮生長因子的生物學活性而起作用。近年來已被用于眼內新生血管性疾病如脈絡膜新生血管性疾病、糖尿病視網膜病變以及新生血管性青光眼等病變的治療中。

玻璃體腔內注射是給藥的主要方式。迄今有關玻璃體腔注射Avastin相關的臨床研究已超過200余篇，系統性綜述已數十篇。就目前文獻報道的不同動物模型試驗和臨床使用結果均未發生跨種屬的炎性反應，而且離體、在體動物研究和臨床應用均未見明顯的組織病理學和功能學上的毒性作用。另外，也有文獻顯示玻璃體腔注射Avastin可以導致一些眼部和全身的不良反應和并發癥的發生，但其發生率低。總體而言，目前多認為玻璃體腔注射Avastin是一種較為有效安全的治療方式，但有關其長期的治療效果及安全性還有待多中心研究進一步明確。

沈琳：赫賽汀在胃癌、阿瓦斯汀在結直腸癌應用安全

北京大學北京腫瘤醫院消化腫瘤內科主任，主任醫師，教授，博導

赫賽汀在中國用于乳腺癌十多年了，但在Her-2陽性的胃癌中應用剛剛開始，國內多家中心參與了臨床研究，從這個臨床研究中發現，赫賽汀引發的不良反應，在胃癌患者中比乳腺癌患者要小，只要選擇合適的患者，赫賽汀副作用并不大，比其它的靶向藥物或化療藥物還是安全有效的。

阿瓦斯汀與化療聯合應用于轉移性結直腸癌，已經在國外應用近十年，國內也被批準用于晚期結直腸癌，臨床研究和實踐中發現它可以延緩腫瘤生長延長患者的生存期。特征性的不良反應是高血壓、蛋白尿、出血或穿孔、血栓性事件，但這些反應的發生率很少，一般高血壓是輕到中度，可以通過藥物控制，且高血壓的發生者療效較好，不會影響患者的治療。治療過程中監控尿蛋白的狀況，必要時及時停藥可以改善蛋白尿；選擇合適的患者，有出血、梗阻風險的患者慎用，可以防止出血穿孔不良事件發生；對血栓性事件要加以重視，特別是動脈血栓，但臨床上對有腦梗塞、心梗、肺梗塞病史并或有高凝狀態的患者慎重或不用也可以避免。這些不良反應多發生在初始應用的3個月內，長期使用還是比較安全的。

在中國對于藥品上市后不良反應的監測也有相關的規定，我們在臨床上一旦發現藥物相關的嚴重不良事件會按規定上報給上級主管部門和醫院的醫務處和藥物安全監管部門，但好像目前并沒有監管的數據管理系統，紙質報告上報后的結果如何，醫生不太了解，也不能獲得其它來源的不良反應通知和警告，倒是參加的許多國際臨床研究中，經常會收到藥物安全監管部門的藥物相關嚴重不良事件通知，從而了解所用藥物可能發生的不良反應，這其中也包括來自羅氏公司的報告，所以國內的藥物安全監管體系應當加強監管力度。

江澤飛：赫賽汀比較安全 阿瓦斯汀增加化療毒性

江澤飛：解放軍第307醫院乳癌科主任，主任醫師，教授

就乳腺癌藥物阿瓦斯汀和赫賽汀在中國的使用情況，搜狐健康采訪了軍事醫學科學院附屬307醫院乳癌科主任江澤飛，江教授表示赫賽汀的使用還是安全有效的，阿瓦斯汀則存在一定問題。以下為采訪實錄：

赫賽汀在中國已經用了10多年了，從最早的研發到現在的臨床使用，我一直認為赫賽汀還是比較安全有效的。與同類的藥物比較，赫賽汀的副作用并不大，使用的10多年中很少會出現嚴重的副作用。目前赫賽汀在中國的使用是比較普遍的。

阿瓦斯汀確實存在一些問題，它在跟化療疊加使用的時候，確實會增加化療的嚴重毒性，而且是在很多患者還沒有看到療效的時候就已經出現了毒性，有些毒性會嚴重影響患者的安全，比如說高血壓、蛋白尿，且嚴重副作用發生率比較高。

對于阿瓦斯汀，美國已經撤銷了它對乳腺癌的適應癥，在中國沒有批準過乳腺癌的適應癥，但是不排除中國在臨床中有超適應癥使用的情況。提醒大家小心慎用，安全用藥必須嚴格按照說明書規定的適應癥用藥。

中國對于藥品上市后的不良反應監測情況，目前還不夠嚴格，應當加強管理。

韓寶惠：特羅凱在中國很少發生致死性不良反應

上海胸科醫院副院長、肺內科主任，主任醫師，教授

就肺癌藥物特羅凱在中國的使用情況，搜狐健康采訪了上海胸科醫院副院長、肺內科主任韓寶惠，韓院長表示：特羅凱在中國的使用較為規范，在中國發生致死性的不良反應比例很低。以下為采訪實錄：

特羅凱在中國是通過臨床藥物注冊的，使用情況也較為規范。它的副作用相對較小，起碼是比化療的副作用小一些的。因為特羅凱是靶向治療藥物，所以醫生在臨床中要根據病人是否存在靶點、適不適合靶向治來用藥。不是所有肺癌患者都適用于特羅凱，比如吸煙人群或是男性鱗癌患者都不適用。因為昂貴的價格和不能醫保報銷，所以在中國，即便是在特羅凱的適應癥患者中，對特羅凱的使用也不是特別普遍。

特羅凱在中國被批準的適應癥是非小細胞肺癌二線治療。國外有些地區已經批準了特羅凱的非小細胞肺癌的一線治療。特羅凱在中國發生致死性的不良反應比例很低，主要引起的致命性反應是間質性肺纖維化，其他的副作用，例如皮疹、腹瀉、口角炎、末梢神經炎等等都不是很嚴重，不會導致死亡。

特羅凱的副作用是有限的。前些年同類藥品易瑞沙上市時，也有日本媒體報道其有可能導致肺纖維化。但是后來分析來看，只有以前有過慢性肺部疾病的人在服用此類靶向治療藥物的時候較有可能出現纖維化癥狀。

在中國的藥物不良反應監測體系中，醫院是最重要的信息報告來源。如果在臨床試驗中出現了藥品的不良反應，那么需要向國家藥監局、申辦方、單位的倫理委員會以及當地的藥監局進行匯報。如果通過了臨床試驗，藥品出現不良反應后醫生和醫院要先報當地的藥監局備案。患者認為自己出現了藥品的不良反應后，首先需要找醫生做判斷，醫生肯定這種不良反應與藥品有直接的關系后才可上報。因為判斷藥品不良反應需要專業的醫學知識，所以雖然《藥品不良反應監測管理辦法》規定患者可以自行報告，但從專業醫生的角度，我認為患者自己不能上報藥品的不良反應。

支修益： 藥劑科收集相關不良反應報告

首都醫科大學附屬北京宣武醫院胸外科主任，主任醫師，教授，博導

特羅凱在中國正式上市已超過5年。任何藥都有副作用，包括特羅凱，它的副作用在進入中國時的臨床一期、二期、三期試驗中都是備注在案的，而且都需要向藥監局申報。針對一期、二期臨床試驗中出現的皮疹、腹瀉等輕微副作用都會先統計一個百分比。

對于嚴重的不良反應，在中國，藥品上市前、上市中、上市后都有相應的收集制度。藥品上市之后如果出現嚴重的不良反應，醫院的藥劑科都有責任上報當地的藥監部門，然后再上報到國家藥品不良反應監測中心。

目前在中國的臨床上尚沒有發現特羅凱副作用致死的案例。目前國內已上市的肺癌靶向治療藥物共三種：易瑞沙已經上市8年，特羅凱上市5年，埃克替尼今年剛剛在中國上市。特羅凱與其他兩種同類藥物相比副作用稍大。醫生在向病人推薦相關的靶向治療藥物時，都會明確告知這三種藥品療效相當，但是羅氏的特羅凱價格最貴、易瑞沙次之，埃克替尼最便宜。臨床上，特羅凱被更多地使用于吸煙男性的鱗癌，給人感覺似乎特羅凱的適用人群更廣，但是現在看來這三種藥品的適用人群應該差異不大。

張偉京：美羅華出現嚴重不良反應的情況很少

解放軍第307醫院淋巴瘤科主任，主任醫師，教授

就非何杰金氏淋巴瘤治療新藥美羅華在中國的使用情況，搜狐健康采訪了中國軍事醫學科學院附屬307醫院淋巴瘤科主任張偉京，張教授表示：美羅華進入中國10多年，它的安全性比化療藥肯定是高的，副作用要更低，因為它不會影響白細胞、粒細胞等。在多年的治療過程中，單用美羅華出現嚴重不良反應的情況很少，而且對于一些不良反應是否由該藥引起也并不能十分確定。

謝雯：派羅欣在中國使用較多 尚未發現致死事件

首都醫科大學附屬北京地壇醫院肝病科主任謝雯，主任醫師，教授

就派羅欣在中國的使用情況，搜狐健康采訪了北京地壇醫院肝病科主任謝雯，謝教授表示派羅欣在中國用的還是比較多的，目前經治的病人沒有出現與派羅欣直接相關的病例。以下為采訪實錄：

派羅欣在中國用的還是比較多的，比如丙肝的病人現在標準的治療方案就是干擾素聯合利巴韋林，長效干擾素派羅欣是一個國際推薦的標準治療，用得還是比較多。

普遍來說，干擾素都會有些不良反應，派羅欣比較常見的副作用有流感樣癥狀、血象異常，個別病人還可能出現抑郁、脫發等。在派羅欣聯合其他多種藥物治療的時候，也有患者出現過一些比較嚴重的不良反應，但停藥之后患者都能恢復，至少我接觸到的治療中從未出現過跟派羅欣直接相關的死亡病例。

鄧培媛：藥品不良反應監測應警鐘長鳴

北京市藥品監督管理局北京市藥品不良反應監測中心副主任，主任藥師

近期世界知名、百年制藥企業瑞士羅氏制藥被媒體披露一項僅在美國實施的“患者援助項目”中所涉及八種分別用于治療乳腺癌、腸癌、皮膚及眼睛等器官疾病的藥物不良事件報告80,000份，包括15,161份死亡病例報告被企業封存15年之久，既沒有作不良反應關聯性評估，也沒有總結分析報告，更有甚者這些病例被封存15年沒有向項目實施地（美國FDA）和企業所在地的藥品監督管理機構報告！此事件一經披露，所有業內人士如同發生八極地震一樣，使人震驚，促人反思。①藥品不良反應監測應常抓不懈：作為藥品安全監管的各國藥品監督管理部門一向注重企業GMP的建立和監管，而對藥品不良反應監測則重視不夠，“羅氏事件”提醒我們應建立對制藥企業ADR監測工作經常性或定期性的監督檢查制度，監管不能滿足于建立健全法規和制度，監管也不能輕信所謂知名企業的自治和誠信，要實實在在履行監督職能。②治療特殊疾病的藥物其安全性指標不能降低：眾所周知，原則講任何藥品都會有不良反應，使用藥品一定要權衡利弊，癌癥藥物治療現狀更是“兩害相權取其輕”。“羅氏事件”反映出一個問題，即目前很多人對治療難治性疾病、或曰不治之癥，比如癌癥特別是晚期癌癥，用句老百姓的語言是屬于 “死馬當做活馬醫”。因此，對該藥品的副作用往往容易被人接受或容忍，這種潛在性的意念，使得治療實施者或管理者，對來自患者或家屬反饋的信息沒有足夠的重視，甚至視而不見，像羅氏制藥竟然封存信息15年之久不做分析。“羅氏事件”的警醒作用是作為藥物的研發者、管理者和實施治療者對于來自患者的任何陳述都應給予足夠的重視，不能因“兩害相權取其輕”的現狀，就對一些不良事件視之不理，不去探求。科學就是不斷地探索、總結，為患者提供更好、更安全的藥物是醫藥工作者的責任。人類不應滿足于癌癥等難治性疾病的治療水平的現狀。

羅氏藥品不良反應即便屬實中國也無賠償規定

國家食品藥品監督管理局藥品評價中心專家

搜狐健康采訪了國家食品藥品監督管理局藥品評價中心專家孫忠實，孫教授表示：制藥公司之所以隱瞞不良反應的報告，大多數的原因是急于收回昂貴的新藥研制成本。以下為采訪實錄：

在羅氏公司此次涉案的相關的8種藥品中，五種已經在中國上市，分別是阿瓦斯汀、赫賽汀、特羅凱、美羅華、派羅欣。這五種藥品都在中國廣泛的使用，尤其是赫賽汀和美羅華，都在中國有著超過10年的銷售歷史，同時也是最暢銷的抗癌藥物。

制藥公司之所以隱瞞不良反應的報告，大多數的原因是急于收回昂貴的新藥研制成本。因為只有推廣得越大，有越多病人使用，新藥才能夠產生更大的利潤。羅氏公司此次事件在1997年就初露端倪，但是在今年才被全面查處。這次隱瞞持續了如此長的時間，這是因為國外的制藥公司一般都會主動地報告藥品不良反應，有意隱瞞，所以國外的不良反應監管部門可能存在較為松散的監管問題，這也是導致此次隱瞞沒有及時被發現的原因。

在中國，有關于阿瓦斯汀的不良反應在前年就有報告。雖然超出了說明書的使用范圍，但是這種抗癌藥在中國被廣泛地應用在眼科中。2010年，上海就有十幾名眼科患者出現了使用阿瓦斯汀的不良反應，最嚴重者甚至失明。但是這一事件并未阻止阿瓦斯汀在中國的超說明書使用。因為此類藥物的確在臨床上對眼科疾病有不錯的療效，所以許多醫生在征求患者的同意后，也就是在患者“知情同意”之后，仍然將阿瓦斯汀應用于眼科疾病。

雖然此次羅氏公司在英國被查出隱瞞不良反應，但是在國內卻從未有過相關的數據，中國藥品不良反應數據確實比較缺乏。

此次事件曝光之后，國外的處理方法有可能是對制藥公司處以大額的罰款，同時制藥公司也會對不良反應的受害者做出大額的賠償。但是在中國，2004年版的《藥品不良反應管理辦法》中，并沒有任何條文規定“藥企應對不良反應的受害者做出賠償”。也就是說中國目前沒有任何規定可以要求藥企對不良反應的受害者做出賠償（編者注：《報告監測管理辦法》最新版本應是2011年5月24日頒布）。在以往中國的藥品不良反應事件中，大多數情況都是醫院、藥企、藥監部門、患者在法律機構的調解下自行決定一個賠償數額。但是在中國，對于具體的藥品不良反應賠償標準沒有任何規定。所以，中國藥監部門可能采取的反應可能是采取一項較為詳細的調查，根據調查所得出的具體數據判斷藥品利弊，然后再做出相應決策。

對于正在服用上述藥品的國內患者來說，反映不良反應的最佳途徑是先到醫院檢查，然后根據相關檢查結果請醫生判斷自己是否出現了藥品的不良反應。如果不良反應存在，醫生應該報告給當地的不良反應檢測部門，再逐級上報到國家藥監部門。

小貼士

中外對藥品不良反應上報規定的差異

中國：國家藥品不良反應監測中心定期發布的《藥品不良反應信息》《藥物警戒》信息，以及省級政府ADR監測部門的類此信息雜志（有些屬于內部刊物）均有國內外相關監測信息的公布或披露，目前已發布《藥品不良反應信息通報》48期，尚無涉及抗腫瘤藥物的安全性信息。

美國：藥企發現不良反應逾期不報，企業將被追究法律責任并被處以數百萬至上億美金罰款。

德國：必須在得到不良反應結果后的15天內就藥物副作用作出匯報。若違反將面臨5萬馬克罰款。