頸動脈斑塊形態學與血漿炎癥介質的關系研究

李 華 方嘉陽

解放軍第四七六醫院神經內科，福建福州 350002

頸動脈粥樣硬化作為引發腦缺血的重要影響因素之一，對患者的健康有嚴重的影響。動脈粥樣硬化中斑塊表現出了由穩定轉變為易損的過程，在此過程中，包含了炎癥、免疫、代謝、凝血等不同環節，而上述影響環節中較為關鍵的是炎癥反應，該反應極易引發患者動脈粥樣硬化斑塊的易損[1-2]。通常的評估方式是采取單純顯示動脈管腔或斑塊形態的影像技術，但其作為常規技術，不能合理有效地完成斑塊的形態及功能評價。本次研究應用超聲檢查的方式，診斷和評估急性腦梗死患者頸動脈斑塊的形態學改變情況，同時，綜合評價斑塊的易損指標，包含測定血漿炎癥介質高敏C-反應蛋白（hs-CRP）、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP，including MMP-2 and MMP-9）、CD40 配體（CD40L）水平，現總結報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

本次研究的對象包括：①選擇2008年8月～2009年10月在我院神經內科接受治療的68例首次發病的前循環型腦梗死患者（A組），24 h內發病入院，其中，男35例，女32例，年齡42～81歲，平均（61.2±10.9）歲，經過診斷上述患者均符合1995年全國第四屆腦血管病學術會議制訂的有關標準，且經頭顱CT和（或）MRI的查實；②選取同時期治療的頸動脈硬化無癥狀患者62例（B組），其中，男32例，女30例，年齡43～78歲，平均（61.1±10.7）歲，通過超聲檢查，確有頸動脈斑塊，1年內沒有發生短暫性腦缺血癥狀，且經頭顱CT和（或）MRI查實，無腦梗死；③選取同時期健康對照者56例（C組），其中，男 31 例，女 25 例，年齡 44～77 歲，平均（60.7±10.8）歲。經過統計學分析，三組患者性別、年齡相差異無統計學意義（P>0.05），且A組和B組患者在吸煙、高血脂、高血壓、糖尿病等有關因子上差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。上述所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 頸動脈超聲檢查 儀器采用彩色多普勒超聲診斷儀，要求探頭頻率7～12 MHz，對患者雙側頸動脈給予檢查。檢查步驟為從頸動脈開始，經過胸鎖乳突肌內側緣上行給予縱向的掃描檢查，獲得頸總動脈、頸動脈球部、頸內動脈和頸外動脈的數據，之后給予橫行掃描檢查。測量的指標包括：①頸動脈內膜中層厚度（IMT）：正常范圍為＜1.0 mm，內膜增厚范圍在1.0～1.2 mm之間，而≥1.2 mm表示具有斑塊；②斑塊類型：穩定斑塊（扁平斑和硬斑）、易損斑塊（混合斑和軟斑），斑塊分類主要參考斑塊形態和回聲特點給予區分。所有腦梗死患者均于入院1周內完成檢查。

1.2.2 血漿炎癥介質測定 要求給予入院次日晨時空腹靜脈抽血5 mL，離心后取上清液，-70℃低溫儲存。血清hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L水平的測定采用酶聯免疫吸附（ELISA）法完成。

1.2.3 神經功能評價 對A組患者給予神經功能評價，首先在患者入院后給予神經功能打分，參考的標準為中國腦卒中臨床神經功能缺損程度評分量表，分為3個層次，輕型：0～15分，中型：16～30 分，重型：31～45 分[3]。

1.3 統計學方法

采用SPSS 13.0統計學軟件進行數據分析，計量資料數據用均數±標準差（±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗，并結合Pearson和Spearman秩對正態分布和非正態分布數據給予相關性分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組頸動脈超聲斑塊類型比較

超聲檢查顯示，A組IMT值高于B組（P=0.024），A組頸動脈斑塊組成以易損斑塊 （60.3%）為主，B組以穩定斑塊（77.4%）為主。見表1。

表1 兩組頸動脈超聲斑塊類型比較（±s）

表1 兩組頸動脈超聲斑塊類型比較（±s）

指標 A組（n=68）B組（n=62） t值 P值IMT（mm）無斑塊[n（%）]穩定斑塊[n（%）]易損斑塊[n（%）]2.14±1.25 7（10.3）20（29.4）41（60.3）1.63±0.82 0（0）48（77.4）14（22.6）5.411 7.514 3.144 4.113 0.024 0.001 0.016 0.012

2.2 血漿炎癥介質水平及相關性分析

如表 2所示，易損斑塊患者血漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L水平均高于無斑塊和穩定斑塊患者 （P＜0.05）。 A 組血漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L 水平均高于 B、C 兩組（P ＜ 0.05）。

相關分析顯示，易損斑塊組血漿hs-CRP水平與MMP-2、MMP-9 均 呈 正相關 （r=0.718，P=0.001；r=0.647，P=0.001）；MMP-2 與 MMP-9 及 CD40L 均呈正相關 （r=0.724，P=0.001；r=0.503，P=0.010）；MMP-9 與 CD40L 呈正相關（r=0.539，P=0.012）。 且 A 組 患 者 血 漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L與神經功能缺損程度評分均呈正相關 （r=0.728，P=0.001；r=0.714，P=0.001；r=0.742，P=0.001；r=0.536，P=0.010）。

表2 各組血漿炎性介質水平比較（±s）

表2 各組血漿炎性介質水平比較（±s）

注：與無斑塊組比較，aP<0.05；與穩定斑塊組比較，bP<0.05；與C組比較，*P<0.05；與 B 組比較，#P<0.05

組別 例數 hs-CRP（mg/L）MMP-2（μg/L）MMP-9（μg/L）CD40L（mg/L）無斑塊組穩定斑塊組易損斑塊組A組B組C組62 68 55 68 62 55 2.14±0.75 2.58±1.02 5.26±3.18ab 5.04±3.35*#2.05±1.53 1.65±0.48 148.12±34.41 162.29±54.84 220.65±51.96ab 210.43±52.43*#158.35±33.11 146.35±27.42 56.19±11.10 62.51±11.13 88.20±17.12ab 76.31±16.34*#59.52±10.34 54.55±6.73 9.62±2.05 11.42±3.92 16.36±6.19ab 15.54±6.88*#9.14±3.17 8.11±2.20

3 討論

常規認為腦缺血事件發生的主要原因是頸動脈粥樣硬化病癥中出現了動脈狹窄性血栓所引發的。當前，研究發現，大部分患者出現腦缺血事件，在很大程度是因為易損斑塊多導致的[4]。在病理上，易損斑塊主要呈現斑塊破裂、斑塊表面潰瘍及血栓形成、纖維帽變薄、斑塊出血、新生血管變大無規則，有炎癥細胞浸潤的問題，均顯示出了內部病理變化中的特征，上述的變化是因為斑塊內炎癥細胞、平滑肌細胞、血管內皮細胞及血管外基質全面影響作用的結果[5-6]。本次研究的評價方式是通過無創性超聲技術來獲得數據，該技術在國際上運用成熟。本研究顯示，A組頸動脈斑塊以易損斑塊（60.3%）為主，B組以穩定斑塊（77.4%）為主，出現腦梗死的病理基礎是支持頸動脈斑塊的類型。

斑塊內炎癥作為引發斑塊易損的重要影響因素，炎癥的反應程度與斑塊破裂存在明顯關系[7]。CRP是一種反映機體炎癥狀態的敏感指標。相關研究表明，患者的CRP水平與冠狀動脈、腦動脈和周圍動脈粥樣硬化之間存在顯著相關性。本研究顯示，頸動脈易損斑塊者血漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9水平均高于無斑塊和穩定斑塊者，并且血漿hs-CRP與MMP-2、MMP-9均呈正相關，表明hs-CRP與MMP-2、MMP-9可能一起參與了斑塊的炎癥過程。經過病理學查實，MMP過度表達發生位于斑塊肩部與纖維帽等易破裂之處，其通過降解纖維帽的膠原組織和細胞外基質，在斑塊破裂中起著重要作用。已有學者證實，檢測血漿MMP水平在預測斑塊易損性中，無法取代。本研究結果表明，易損斑塊者血漿CD40L水平高于無斑塊和穩定斑塊者，CD40L與MMP-2、MMP-9均呈正相關。CD40/CD40L過度表達可激發免疫及炎癥的急性反應，經過上調斑塊內MMP的表達而引起斑塊破裂及血栓癥狀[8]。本研究通過檢測發現，易損斑塊患者血漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L 水平均顯著升高， 提示超聲檢查結合檢測血漿炎癥介質水平可能更有助于判斷頸動脈硬化斑塊的易損性。

斑塊內炎癥作為引發斑塊易損的重要影響因素，表現出了結構性不穩定、轉向功能性不穩定的特征。本研究通過超聲檢查顯示，B組患者的易損斑塊所占比例為22.6%，沒有出現腦缺血事件，原因可能與斑塊內炎癥反應不強有關。A組腦梗死患者血漿 hs-CRP、MMP-2、MMP-9、CD40L 水平均顯著提升，并與神經功能缺損程度評分呈正相關，提示血漿炎癥介質水平對腦梗死急性期相關炎癥的反應程度有重要預示作用，這有利于更好地分析腦梗死急性期問題。

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