固體分散技術制備人參強心滴丸的最佳工藝研究

王捧英 陳 琳 武朝陽 李春花 張一昕

1.河北醫科大學西山校區藥劑教研室，河北石家莊 050200；2.河北醫科大學研究生院，河北石家莊 050091；3.河北醫科大學中醫學院，河北石家莊 050091

人參強心滴丸由人參、丹參、生地、蟾酥等四味中藥組成，是在中醫理論指導下結合臨床實踐篩選的有效方藥。具有益氣養陰，活血強心的功效，對充血性心力衰竭具有良好的治療效果。將中醫臨床有效驗方開發制成中藥新制劑，一直是藥劑工作的重要任務。因此，本實驗采用固體分散技術，以親水性載體PEG類作基質對人參強心滴丸制備工藝進行研究，并對影響滴丸成型工藝的因素進行考察，期望得到質量穩定、生物利用度高、便于臨床應用的人參強心滴丸新制劑。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

滴丸器及梯度冷卻裝置（自行設計，包括：滴丸器、恒溫箱、冷凝柱），FA2004電子天平（上海精密儀器有限公司），旋轉蒸發儀（上海亞榮生化儀器廠，RE-52型），超級恒溫器CS501-3C（重慶市四達實驗儀器有限公司），電子恒溫水浴鍋（天津市泰斯特儀器有限公司）。

1.2 試劑

PEG 4000（天津市科密歐化學試劑開發中心，批號：110802），PEG 6000（天津市科密歐化學試劑開發中心，批號：200606），液體石蠟（天津市申泰化學試劑有限公司），二甲基硅油（天津市博迪化工有限公司）。

1.3 藥材

丹參、人參、地黃、蟾酥藥材均購于石家莊樂仁堂藥店，經鑒定符合《中國藥典》2010年版一部項下相關規定。

2 方法和結果

2.1 藥材的提取

依處方比例對人參、丹參、地黃分別按最佳提取工藝提取，通過查閱文獻丹參的提取工藝為：8倍量70%乙醇，提取2次，每次1 h[1]。人參的提取工藝為：10倍量70%乙醇，提取3次，每次2 h[2]。筆者通過正交試驗優選的生地黃最佳提取工藝為：10倍量水，超聲提取3次，每次40 min。將人參、丹參提取液分別減壓回收至無醇味，地黃提取液減壓濃縮，蟾酥按藥材比例最后原粉入藥，四味藥混合后進一步水浴濃縮至稠膏狀，備用。

2.2 滴丸成型工藝

將基質在水浴上加熱熔融，加入上述藥物攪拌混勻，保溫下倒入滴丸器中，以適宜的滴速滴入互不相溶的冷凝劑中，冷卻固化成丸。

2.2.1 冷卻劑的選擇 以液體石蠟和二甲基硅油為冷凝劑，經反復預試驗，確定液體石蠟為冷凝劑即能滿足本試驗要求。

2.2.2 冷凝液溫度對成型的影響 多次試驗證明，在一定范圍內降低冷凝液的溫度，有利于滴丸凝固，同時在較低溫度下，冷凝液比重增大，黏度提高，滴丸下降速度減緩，更易成型，硬度也較合適。但冷凝液溫度太低，滴丸收縮不好，容易拖尾，圓整度不好。將其他條件固定，僅改變冷凝液溫度，試驗發現，上層冷凝液溫度保持在10℃左右，下層冷凝液用冰水混合物保持其溫度在5℃以下較好。

2.2.3 料溫的選擇 預試驗中發現料溫愈低，愈易拖尾，滴制困難，且滴丸的圓整度較差；料溫愈高，硬度下降，冷卻不夠充分，容易粘連，且滴速較快，子母丸增多，丸重差異較大。預試驗結果表明，較好的溫度范圍在70～90℃之間。

2.2.4 藥物與基質的配比 其他條件固定，以藥物稠膏∶基質為 2∶1、1∶1、1∶2、1∶3 分別作滴制的平行試驗。 結果表明，以上四種情形基本都能成型，基質所占比例越大，藥物越少，滴丸圓整度、色澤、硬度越好，成型率越高，且丸重變異系數越小。但考慮到滴丸載藥量本來就小，患者服用量偏大，加之該因素對本試驗影響較大，故選擇上述載藥量較高的三組，作為正交試驗的因素水平進一步篩選。

2.3 正交試驗設計[3]

在以上實驗的基礎上，固定滴速為50～60滴/min，滴距為4 cm，冷凝液為液體石蠟，上部溫度控制在（10±2）℃，下部用冰水浴冷卻保持溫度在5℃以下。選出對滴丸成型可能有明顯影響的4個因素：藥物與基質的配比、基質配比、藥料溫度、冷凝柱長度，每個因素取3個水平。選用L9（34）正交表安排試驗。因素水平見表1，正交試驗結果見表2，方差分析結果見表3。

表1 因素水平表

表2 正交試驗表

表3 方差分析表

滴丸的評價指標：圓整度由圓到不圓、硬度由硬到軟（手按）、均勻度由好到差、粘連由不粘連到粘連分別記為1.0～10.0分，綜合評分＝圓整度＋硬度＋均勻度＋粘連＋變異系數/2。

由以上數據直觀分析表明RA>RD>RB>RC，可見，藥物與基質的配比為影響滴丸成型的顯著因素（PA＜0.05），基質配比次之，藥料溫度、冷凝柱長度影響更小。綜合正交試驗所出結果：人參強心滴丸最佳成型工藝為A1B2C2D3，即：藥物與基質的配比為 1∶2，PEG 4000 與 PEG 6000 配比為 1∶1，藥料溫度為80℃，冷凝柱長度為120 cm。

2.4 驗證試驗

以最佳成型工藝制備三批滴丸，按以上標準進行綜合評分，結果該條件下所制滴丸，質量檢查均符合《中國藥典》2010年版項下相關規定。說明以上篩選的最佳工藝條件是合理的，可適合于實驗室制備和小批量生產。

3 討論

滴丸成型質量考核項目單從客觀指標如丸重變異系數，難以全面反映，故本試驗還包括了主觀評價滴丸外觀質量的指標：圓整度、硬度、均勻度、粘連，其他如滴丸光潔度、色澤兩項在打分時也適當予以考慮。

以PEG 4000作基質時滴丸的硬度、圓整度較差，拖尾、粘連較嚴重，且載藥量小。以PEG 6000作基質時滴丸的硬度、圓整度較好，但藥物與基質親合性稍差，滴丸均勻度不好。本實驗最終確定PEG 4000∶PEG 6000=1∶1作基質可以提高滴丸成型質量。此外，滴丸基質還可選用特殊的載體制成緩釋、控釋或者腸溶性固體分散體，進而適應不同的用藥需求[4]。

本方中丹參有效成分丹參酮Ⅰ、丹參酮ⅡA等丹參酮類化合物及蟾酥中有效成分華蟾酥毒基、脂蟾毒配基均為脂溶性成分，應用固體分散技術，以水溶性載體PEG類作基質，能夠大大地提高難溶藥物的生物利用度，增強藥物的穩定性等，具有其他劑型所不具備的優點。

由于滴丸的載藥量小，患者服藥量相對加大，為了改善這種情況，減少基質，降低成本，在藥材提取過程中對提取物進行純化是合理且必要的，為此筆者已做了大量工作。當然在藥物和基質的配比上也可以更加細化，盡量提高滴丸的載藥量。如本實驗中選用藥物∶基質為1∶2，可繼續增加為1.00∶1.75，1.0∶1.5，1.00∶1.25 在此區間進行更優化的篩選。 這有待更進一步的研究。

[1]任志會，蘇會霞，柏艷柳，等.丹參脂溶性及水溶性成分集成提取工藝研究[J].中國中醫藥信息雜志，2009，16（3）：54-56.

[2]張崇禧，鄭友蘭，張春紅，等.不同方法提取人參總皂苷工藝的優化研究[J].人參研究，2003，1（4）：5-8.

[3]李春花，王麗萍，高艷芝，等.連貞滴丸的成型工藝研究[J].中國醫院藥學雜志，2008，28（8）：631-633.

[4]張兆旺.中藥藥劑學[M].2版.北京：中國中醫藥出版社，2007：332，425.