經靜脈竇接觸性rt-PA溶栓治療顱內靜脈竇血栓形成1例并文獻復習

張 萍 潘鄧記 田代實 張 強 陳黛琪 李 倩 駱 翔

顱內靜脈竇血栓形成（cerebral venous and sinus thrombosis，CVST）是由多種病因引起的以腦靜脈回流受阻、腦脊液吸收障礙為特征的特殊類型的腦血管病，占缺血性腦卒中患者的0.5%－1%［1］，易發生于青少年及女性。CVST起病急緩不一，癥狀體征多種多樣并缺乏特異性，易被誤診、漏診，且病死率較高。本研究報道1例經靜脈竇接觸性重組組織血漿纖維蛋白溶酶原激活劑（recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA）溶栓治療成功的CVST，并復習其病因、臨床表現、影像學表現及治療。

1 病 例

患者，男，29歲，因“突發頭痛4 d”入院。患者于4 d前無明顯誘因突發劇烈頭痛，以左額頂部為甚，呈持續性脹痛，伴惡心、頻繁嘔吐胃內容物，入院后出現癲全面性發作1次。既往無特殊病史。體格檢查：右側肢體輕偏癱，肌力Ⅳ級，余無異常體征。急診血常規示白細胞12.62×109／L，中性粒細胞比例86.7%；凝血功能示PT、APTT正常，D-D二聚體定量5.32 ug／ml；生化指標及腰穿腦脊液檢查基本正常。急診頭部CT顯示上矢狀竇、直竇及竇匯高密度影（圖1）。急診頭部MRI可見上矢狀竇、直竇及竇匯內異常信號，左額葉片狀水腫灶（圖2）。遂急診在局麻下行經右股動脈穿刺全腦血管造影，顯示上矢狀竇、橫竇、乙狀竇血栓形成（圖3）。急診在局麻下行靜脈竇溶栓術，改良Seldinger技術分別行右側股動脈及右側股靜脈穿刺，分別置入5F和6F血管鞘，靜注肝素2000 u；將5F造影經動脈血管鞘置于右側頸內動脈近端，用于造影觀察靜脈回流情況；將6F指引導管置于頸靜脈，沿6F指引導管送入PT0.014″微導絲（長度300 cm）＋Excelsior SL-10微導管（長度150cm），經微導管分別在右側橫竇、上矢狀竇緩慢注入rt-PA，術中以脈沖方式注入rt-PA 共34.5 mg（圖4）；術中患者無不適，術后次日患者頭痛癥狀明顯減輕，未再發抽搐；溶栓術后24 h開始皮下注射低分子肝素鈣抗凝治療，2周后過渡為口服華法令抗凝治療，維持國際標準化比率（international normalized ratio，INR）2.0～3.0；溶栓術后第4 d復查頭部MRI顯示直竇內異常信號（圖5）；術后第6 d復查頭部 MRV可見上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇顯影良好（圖6）；術后2周復查全腦血管造影示上矢狀竇、右側橫竇及乙狀竇顯影良好（圖7）；患者帶藥出院，院外繼續治療，頭痛癥狀完全消失，右側肢體肌力明顯恢復，肌力V級，無新發神經功能障礙，無癲發作；出院隨訪至今，患者無不適；溶栓術后45 d復查頭部MRV見上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇顯影良好，直竇部分顯影（圖8）；溶栓術后80 d復查頭部MRV見上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇、直竇顯影良好，左側橫竇、乙狀竇部分顯影（圖9）。

圖1 頭部CT示上矢狀竇、直竇及竇匯高密度影

圖2 頭部MRI示上矢狀竇、直竇及竇匯內異常信號，左額葉片狀水腫灶

圖3 全腦DSA靜脈期上矢狀竇、橫竇、乙狀竇未見顯影

2 討 論

2.1 病因

引起CVST的病因或易感因素多種多樣。凡是能引起血流動力學異常、血管壁炎性反應或血液成分改變的因素，均可導致CVST［2］。大致可分為感染性和非感染性兩大類。

圖4 上矢狀竇內多部位接觸性rt-PA溶栓，實現靜脈竇部分再通

圖5 溶栓術后4 d頭部MRI示直竇內異常信號

圖6 溶栓術后6 d頭部MRV示上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇顯影良好

圖7 溶栓術后2周全腦DSA示上矢狀竇、右側橫竇及乙狀竇顯影良好

圖8 溶栓術后45 d復查頭部MRV見上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇顯影良好，直竇部分顯影

圖9 溶栓術后80 d復查頭部MRV見上矢狀竇及右側橫竇、乙狀竇、直竇顯影良好，左側橫竇、乙狀竇部分顯影

2.1.1 感染性因素

感染是CVST的常見病因，以金黃色葡萄球菌感染最為常見。細菌、病毒、真菌及寄生蟲引起的全身性感染、膿毒血癥、頭面部局限性感染、化膿性腦膜炎、腦膿腫等，均可引起 CVST［3，4］。

2.1.2 非感染性因素

大多數CVST由非感染性因素引起，包括：嚴重脫水、消耗性疾?。◥阂嘿|、晚期腫瘤）、某些血液病（溶血性貧血、鐮狀細胞病、血小板增多癥、抗凝血酶Ⅲ缺乏等）、先天性心臟病、充血性心力衰竭、妊娠及分娩、口服避孕藥、創傷或手術后、結締組織疾病、高熱、休克、腎病綜合征、酮癥酸中毒、陣發性睡眠性血紅蛋白尿、抗磷脂抗體綜合征、蛋白S和蛋白C缺乏癥等。盡管目前已發現上述多種因素，但仍有20%～35%CVST患者找不到確切病因［4］。

2.2 臨床表現

CVST起病急緩不一，癥狀體征多種多樣并缺乏特異性，常見癥狀及體征包括：局灶性神經功能損害、癲發作、意識障礙、顱內壓增高癥狀如頭痛、惡心、嘔吐、視乳頭水腫等。臨床上與腦卒中、腦腫瘤、顱內感染和良性顱內壓增高等表現相似，極易誤診、漏診。因此，當中青年患者出現進展較快的嚴重頭痛或卒中癥狀、顱內壓增高、出血性梗死，尤其是非單一動脈供血區的多發性腦梗死患者，均應考慮CVST的可能。臨床癥狀及其嚴重程度主要取決于血栓形成的部位、受累血管的范圍、栓塞的嚴重程度和發展速度以及靜脈側支循環的情況等。出現意識障礙、抽搐、偏癱等臨床癥狀，影像學見顱內出血或梗死、深靜脈系統受累，以及合并有惡性腫瘤、中樞神經系統感染或凝血功能異常，均提示預后不良［2］。

2.3 影像學表現

影像學檢查是CVST診斷的重要手段，檢查方法主要包括腦CT、MRI、MRV以及數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）。

2.3.1 CT

CT掃描最常用于初步評價大腦靜脈及靜脈竇血栓形成。早期CT掃描可為正常表現；晚期多可見異常征象。平掃可見高密度或低密度改變，如腦水腫、腦回腫脹、低密度灶、軸線征、稠密靜脈征或皮層下出血等。增強掃描可見腦回、大腦幕及小腦幕強化、皮質靜脈擴張、空三角征等。其中空三角征為直接征象，其余為間接征象［5，6］。近來應用較多的螺旋CT靜脈造影是顯示腦靜脈系統和診斷CVST的理想檢查手段，可顯示靜脈竇充盈缺損、竇壁強化和側支靜脈引流情況等［7］。

2.3.2 MRI及MRV

CVST的MRI表現隨血栓形成的時間而改變。血栓在急性期T1加權像呈等信號、T2加權像呈低信號；亞急性期T1和T2加權像均為高信號；后期信號特征多變，MRI診斷困難。MRI顯示CVST引起的繼發性腦水腫、出血性腦梗死等改變較CT更為清晰［1］。MRV可清晰顯示靜脈竇及大腦深靜脈系統發育情況和血流狀態，不受血栓形成時間影響，并可從不同角度立體成像觀察病變。CVST患者MRV可見正常靜脈竇流空信號消失、皮層靜脈擴張、靜脈側支循環形成，對梗死灶的顯示較CT更為清晰。目前MRI及MRV憑借其無創傷、相對廉價、可以反復進行的優勢，成為CVST診斷和隨訪的主要手段。

2.3.3 DSA

DSA是CVST診斷的金標準，可直接顯示靜脈竇血栓形成的部位、范圍，以及靜脈異?；亓骱蛡戎аh代償的情況。異常征象包括靜脈竇不顯影、充盈缺損或顯影不均，皮質靜脈血流中斷，側支循環血管擴張迂曲，動靜脈循環時間延長等［6］。但其創傷性、較高技術要求和昂貴價格使其應用受到一定限制。

本例為青年男性患者，起病急，無明顯誘因，迅速出現顱高壓、抽搐、偏癱等癥狀，影像學見皮層腫脹及廣泛靜脈系統受累，CT、MRI及DSA均見CVST典型表現，診斷較為明確且為危重病例。

2.4 治療

2.4.1 抗凝治療

抗凝是目前CVST的一線治療方法，主要適用于臨床癥狀較輕，病情穩定或進展緩慢，伴有顱外深靜脈血栓形成或不能耐受手術的患者［8］?？鼓委煹哪康闹饕且种蒲ǖ倪M一步擴大，促進血栓溶解，恢復靜脈竇引流功能。對于沒有禁忌證的患者早期可選用靜脈輸注肝素或皮下注射低分子肝素，之后逐漸過渡為口服維生素K拮抗劑如華法林長期維持抗凝治療。根據2011AHA／ASA顱內靜脈竇血栓形成診治指南推薦意見，后續抗凝治療方案根據病情有所差異：由可逆性危險因素導致的繼發性CVST患者，維生素K拮抗劑持續應用3～6個月；原發性CVST患者，維生素K拮抗劑持續應用6～12個月；復發性CVST及CVST后出現靜脈血栓栓塞，或伴有嚴重血栓形成傾向的初發CVST患者，可考慮長期抗凝治療，INR目標值均為2.0－3.0（Ⅱb級推薦，C級證據）［2］。值得提出的是，治療前存在顱內出血并非抗凝的禁忌證，因為抗凝可改善靜脈側支循環，并降低靜脈竇的壓力，緩解CVST的進展，并不增加甚至可能降低顱內出血的風險［9］。

2.4.2 介入治療

對于血栓形成廣泛、側支引流欠佳，并存在提示預后不良因素的危重患者，盡管給予正規抗凝和最佳內科治療，往往仍出現意識狀況惡化和／或局灶性神經功能缺失進展性加重，此時應考慮更積極的使栓塞血管再通的治療方法。近年來隨著介入神經放射學的發展，應用血管內治療的方法，經頸動脈或靜脈竇內直接注入溶栓藥物如尿激酶、rt-PA等治療CVST 已 有 成 功 的 報 道［10，11］。目 前 CVST 的 介 入治療方法主要包括經靜脈途徑接觸性溶栓術、機械性破栓術、靜脈竇內支架置入術和經動脈途徑溶栓術等。1988年Scott等首次報道通過額中線顱骨鉆孔，將尿激酶持續注入上矢狀竇進行局部藥物溶栓，療效顯著［12］。隨后在兩組共21例的非隨機對照試驗中，經股靜脈插管將微導管直接置于靜脈竇，行rt-PA局部溶栓聯合靜脈使用肝素治療CVST，67%的病例完全恢復，顱內出血風險與急性缺血性腦 卒 中 全 身 性 靜 脈 溶 栓 出 血 風 險 相 近［13，14］。R?ttger等對溶栓治療上矢狀竇血栓形成大鼠模型的血管再通效果進行比較后發現，rt-PA組血管再通率達85%，高于阿昔單抗組和尿激酶組［15］。

本例采用經靜脈竇接觸性rt-PA溶栓，將微導管直接置于靜脈竇血栓內，保證血栓內rt-PA的較高濃度；同時通過多部位、脈沖式注射rt-PA，增加血栓與rt-PA的接觸面積，從而提高靜脈竇再通率。溶栓治療后實現閉塞靜脈竇部分再通，患者臨床癥狀顯著改善，未出現顱內出血并發癥。但因目前有關CVST溶栓的研究僅限于病例報道和非隨機對照試驗，對于溶栓藥物、劑量及方法的最佳選擇尚未能得出結論，需要大樣本隨機對照試驗的進一步研究。關于何時終止溶栓，有學者認為，為了盡量減低出血性并發癥，一旦實現閉塞靜脈竇的部分再通，且患者癥狀好轉，即應停止溶栓，改為長期抗凝治療［16］。

綜上，經靜脈竇接觸性rt-PA溶栓聯合長期抗凝可用于個體化治療危重癥顱內靜脈竇血栓形成，其規范化治療方案有待進一步研究。

1 Stam J.Thrombosis of the cerebral veins and sinuses.N Engl J Med，2005，352（17）：1791-1798.

2 Saposnik G，Barinagarrementeria F，Brown RD Jr，et al.Diagnosis and management of cerebral venous thrombosis：a statement for healthcare professionals from the American Heart Association／American Stroke Association.Stroke，2011，42（4）：1158-1192.

3 deVeber G，Andrew M，Adams C，et al.Cerebral sinovenous thrombosis in children.N Engl J Med，2001，345（6）：417-423.4 Bousser MG.Cerebral venous thrombosis：diagnosis and management.J Neurol，2000，247（4）：252-258.

5 王建禎，凌 鋒，吉訓明.腦靜脈血栓形成診治的研究進展.中國腦血管病雜志，2007，4（9）：421-424.

6 張 強，劉增品，劉懷軍，等.靜脈竇血栓的比較影像學診斷及介入治療.臨床放射學雜志，2010，29（11）：1524-1528.

7 Masuhr F，Mehraein S，Einh?upl K.Cerebral venous and sinus thrombosis.J Neurol，2004，251（1）：11-23.

8 李廣文，季泰令，曾現偉，等.顱內靜脈及靜脈竇血栓形成的臨床治療進展.中國腦血管病雜志，2012，9（2）：99-102.

9 Cohen JE，Boitsova S，Itshayek E.Cerebral venous sinus thrombosis.Isr Med Assoc J，2009，11（11）：685-688.

10 吉訓明，凌 鋒，繆中榮，等.顱內靜脈竇血栓形成的血管內治療.中國腦血管病雜志，2004，1（3）：100-105.

11 張愛軍，胡愛華，岳洪勝，等.rt-PA靜脈竇注射結合血管內技術治療重癥顱內靜脈竇血栓.中華神經外科雜志，2009，25（7）：626-629.

12 Scott JA，Pascuzzi RM，Hall PV，et al.Treatment of dural sinus thrombosis with local urokinase infusion.Case report.J Neurosurg，1988，68（2）：284-287.

13 Frey JL，Muro GJ，McDougall CG，et al.Cerebral venous thrombosis：combined intrathrombus rtPA and intravenous heparin.Stroke，1999，30（3）：489-494.

14 Kim SY，Suh JH.Direct endovascular thrombolytic therapy for dural sinus thrombosis：infusion of alteplase.AJNR Am J Neuroradiol.1997，18（4）：639-645.

15 R?ttger C，Madlener K，Heil M，et al.Is heparin treatment the optimal management for cerebral venous thrombosis？Effect of abciximab，recombinant tissue plasminogen activator，and enoxaparin in experimentally induced superior sagittal sinus thrombosis.Stroke，2005，36（4）：841-846.

16 吉訓明，凌 峰，賈建平，等.多途徑聯合血管內治療顱內靜脈竇血栓形成.中國放射學雜志，2005，39（1）：87-91.