不同劑量氟伐他汀對冠心病患者瘦素、脂聯素的影響

吳艷民，劉玉潔，時曉遲，暢曉燕，趙江峰

（1.天津醫科大學研究生院，天津300070；2.天津市胸科醫院心內科，天津300051）

冠心病（CHD）是動脈粥樣硬化導致器官病變最常見的類型，其實質是慢性、彌漫性的血管炎癥反應[1]。瘦素、脂聯素都是來源于脂肪細胞的細胞因子，瘦素水平的增高和脂聯素水平的降低都會直接或間接促進冠心病的發生和發展[2]。本研究通過對160例冠心病患者服用氟伐他汀后血清瘦素、脂聯素水平的測定，分析它們在冠心病發病過程中的可能作用，并探討不同劑量氟伐他汀對冠心病患者瘦素、脂聯素的影響，以期指導臨床用藥。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 隨機選取2010年4月-2011年3月間我院收治的冠心病患者160例，另外隨機選取80例非冠心病患者作為健康對照組。入選標準：在我院行冠狀動脈造影檢查明確為冠心病或非冠心病的患者。排除標準：（1）具有明確感染灶的急慢性感染，嚴重心肝腎功能不全，肌炎，血液及免疫系統疾病。（2）入院前3個月內未服用過調脂藥物。

1.2 研究方法 將入選的160例冠心病患者隨機分成兩組，每組80例。其中第1組為常規劑量組，給予常規劑量氟伐他汀40mg/d口服；第2組為強化劑量組，給予氟伐他汀80mg/d口服，均于睡前服用。其他冠心病的常規治療如阿司匹林、美托洛爾等使用方法、劑量均相同。另外隨機再選取80例非冠心病患者為第3組，作為健康對照組，不做治療。收集患者的一般臨床資料，包括：年齡、性別、吸煙史、體質量指數（BMI）和合并癥（高血壓、糖尿病）；分別于口服藥物前24 h和口服藥物2月后收集相關生化指標，包括：總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-c）、C 反應蛋白（CRP）、瘦素和脂聯素。其中瘦素、脂聯素、CRP的檢測采用下面方法：空腹抽取肘靜脈血8mL，分離血清、血漿分裝后于-80℃的冰箱保存，為避免批間誤差和測量誤差，樣品皆在全部標本采集完成后一次性成批檢測。原發性高血壓診斷標準采用2005年中國高血壓防治指南。糖尿病診斷標準采用WHO1999年標準。

1.3 統計學分析 采用SPSS11.5統計軟件進行統計分析。主要統計指標均進行正態性檢驗符合近似正態分布；計量資料以表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用方差分析；計數資料比較采用χ2檢驗；P<0.05為有統計學差異。

2 結果

2.1 3個觀察組一般臨床資料比較 接受治療前，3組間一般臨床資料比較均無顯著性差異（P>0.05）。

2.2 3組觀察對象接受治療前瘦素、脂聯素、CRP的比較 非冠心病組（第3組）血漿CRP和瘦素水平明顯低于冠心病組（第1、2組），而脂聯素水平明顯高于冠心病組，差異均具有統計學意義（P<0.05）；而1、2兩組在這三方面無統計學差異（P>0.05），見表1。

表1 3組觀察對象服藥前瘦素、脂聯素、CRP的比較Tab 1 Com parison of the leptin,adiponectin and CRPbefore treating

2.3 2組患者接受治療前后生化指標比較 2組患者服用不同劑量氟伐他汀2個月后，TC、TG、LDL-c、CRP、瘦素水平均較未接受治療前明顯降低，其差異具有統計學意義（P<0.05）；HDL-c、血清脂聯素較服藥前均有明顯提高，差異具有統計學意義（P<0.05）。強化劑量組2月后TC、LDL-c下降幅度和HDL-c升高幅度均高于常規劑量組，差異具有統計學意義（P<0.05），而 TG、CRP、瘦素下降幅度以及脂聯素升高幅度在兩組間沒有顯著統計學差異（P>0.05），見表 2。

表2 兩組患者治療前后相關指標的比較Tab 2 Comparison of related indicatorsbetween two groups

2.4 他汀類藥物的不良反應 經治療后，2個服藥觀察組均未出現橫紋肌溶解及轉氨酶異常的患者。

3 討論

冠心病是冠狀動脈內皮細胞對損傷因子的慢性炎癥反應和增生過程，各種炎性細胞因子跟炎性介質參與到了這一進程中。其中CRP作為炎癥反應標志物，參與動脈粥樣硬化的形成與發展，增加心血管事件的危險性[3]。本研究中，兩組冠心病患者接受治療前，血清CRP水平均明顯高于非冠心病組，其差異具有明顯的統計學意義（P<0.05）。作為心血管病的危險標志物，它可以預測冠狀動脈病變的嚴重程度和發生心血管事件的危險性，對評估冠心病具有重要的臨床意義[4]。

瘦素是由脂肪細胞合成與分泌的多功能肽類激素，有研究表明它能夠從多個方面直接或間接地加重動脈粥樣硬化的進展，如直接或間接地促進血管平滑肌細胞增生，誘導血管內皮細胞氧化，增強血小板聚集等[5-6]。本研究中，冠心病患者接受治療前，血清瘦素水平明顯高于非冠心病組，差異具有統計學意義（P<0.05），這與以前大部分的研究結果一致[7]。血清瘦素與胰島素抵抗[8]、炎性因子有著密切的關系，其合成釋放受胰島素、血糖以及TNF-α等調控。胰島素抵抗使高血壓、糖尿病的發病率升高，并通過增加血脂異常等危險因素來增加冠心病的發病率[9]。這些可能是冠心病患者血清瘦素水平較高的原因。

脂聯素同樣由脂肪組織合成分泌，它能夠改善胰島素抵抗和血脂異常，抑制冠心病發展過程中的內皮炎癥反應和粘附因子的產生[10-11]，進而延緩動脈粥樣硬化性疾病的發生、發展。曾有研究表明[12]，血清脂聯素每升高1μg/mL，冠心病的發病率降低約3%。并且先前的一些研究還表明脂聯素可以作為心血管事件的預測因子[13]。本研究中，冠心病患者治療前血清脂聯素水平低于非冠心病患者（P<0.05），這與 Rothenbacher等[14]的病例對照研究所得結果一致。冠心病患者擁有較低的血清脂聯素水平，其原因可能與以下兩方面有關：第一，冠心病患者炎癥因子的升高（如IL-6）以及胰島素抵抗的存在，抑制了脂聯素的基因表達和分泌。有研究曾指出，隨著胰島素抵抗的增加，血清脂聯素呈現遞減的趨勢[15]。第二，作為心血管的保護性因子，脂聯素在慢性炎癥反應中可能被大量消耗。

他汀類藥物的心血管保護作用不僅得益于其血脂調控作用，還涉及其抗炎、穩定斑塊、保護血管內皮、抑制血管平滑肌細胞增生[16]，改善胰島素抵抗等作用[17]。在本研究中，冠心病患者經治療后，TC、TG、LDL-c、血清CRP、瘦素水平均較治療前降低（P<0.05），HDL-c、脂聯素水平較治療前均有明顯提高（P<0.05）。其原因可能為：他汀類藥物在強效降脂的同時，能夠抑制血管內皮細胞的炎癥反應，降低血清CRP水平，阻止血管炎癥的發生與發展。抗炎作用有效降低血清炎癥細胞因子跟炎性介質濃度，解除他們對脂聯素分泌的抑制，同時使脂聯素的消耗減少，導致血清脂聯素水平的升高。另外，他汀類藥物可以通過提高胰島素受體對胰島素的敏感性，改善周圍組織對葡萄糖的利用[18]，進而改善胰島素抵抗，使血清中胰島素濃度下降，間接抑制了瘦素的分泌，降低血清瘦素水平。本研究中，強化劑量組TC、LDL-c水平降低更為明顯，但是兩組在TG、瘦素、CRP降低，脂聯素升高方面無顯著差異（P>0.05）。其原因可能與隨訪時間較短有關，仍需進一步明確。

他汀類藥物最主要的副作用是肝毒性與橫紋肌溶解。氟伐他汀經過CYP2C9代謝，與其他藥物合用時較少發生相互作用，引起橫紋肌溶解和轉氨酶異常的危險較少，且這些不良反應呈劑量依賴性。本研究中，接受治療后，兩組均無橫紋肌溶解及轉氨酶異常的患者出現，提示在一定的劑量范圍內，高劑量的氟伐他汀的安全性并無降低。

綜上所述，瘦素、脂聯素與冠心病的發生發展有著密切的聯系。氟伐他汀能夠在顯著降低血脂的同時，通過降低患者血清瘦素水平，升高血清脂聯素水平，延緩動脈粥樣硬化的發生與進展。高劑量的氟伐他汀具有更有效的調脂功效并且在此范圍內其安全性并未下降。本研究的不足之處在于隨訪時間比較短和樣本數量相對較小，其遠期療效及對其他指標的影響還有待于進一步觀察。

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