衛(wèi)生部北京醫(yī)院(0070)劉朋 白文靜
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氟桂利嗪(Flunarinine,F(xiàn)NZ),是選擇性鈣離子通道阻滯劑,可阻滯過量的鈣離子跨膜進入細胞內(nèi),防止細胞內(nèi)鈣超載造成的損傷,對血管有擴張作用,能顯著改善腦循環(huán)及冠脈循環(huán),并兼有抗組胺、抗5-羥色胺和多巴胺的活性,主要用于偏
頭痛、缺血性腦血管病和眩暈癥的治療。現(xiàn)對近10年來報道氟桂利嗪不良反應的文獻進行分析,旨在提醒臨床工作者在使用本藥時,要加強對藥品不良反應(ADR)的監(jiān)測,避免出現(xiàn)不良反應及嚴重后果。
利用中文期刊全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫進行檢索,通過輸入“氟桂利嗪,不良反應”兩個關鍵詞共收集2000~2010年國內(nèi)氟桂利嗪不良反應文獻38篇,共計病例96例。按設計標準分別對不良反應所涉及到的患者資料、用藥及不良反應情況進行分類統(tǒng)計。
2.1 性別與年齡 96例患者中女性37例,占38.5%;男性59例,占61.5%,結果見附表1。
2.2 用藥情況 96例患者中單獨用藥19例,占19.8%,有合并用藥史77例,占80.2%。
2.3 不良反應情況 96例患者中主要不良反應是誘發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)反應57例占59.4%,其中誘發(fā)抑郁39例,嗜睡、流涎10例,譫妄1例,錐體外系反應5例[1][2],眩暈加重2例[2][3],變態(tài)反應13例,占13.5%,消化道反應11例,占11.5%,其他不良反應散在發(fā)生。
3.1 不良反應與性別年齡的關系 由附表可見,96例患者中男性比例高于女性,而且50歲以上為高發(fā)期,此階段男性比例仍高于女性,提示此階段尤其男性患者應用氟桂利嗪應謹慎。
3.2 不良反應與合并用藥的關系 96例患者中,合并用藥誘發(fā)不良反應明顯高于單獨用藥,提示應用氟桂利嗪應單獨使用,避免與其他藥物合用。
3.3 不良反應分類
3.3.1 神經(jīng)系統(tǒng)反應 誘發(fā)抑郁是主要神經(jīng)系統(tǒng)反應,占40.7%。抑郁癥的發(fā)病原因主要是由于體內(nèi)中樞的去甲腎上腺素(NE)和5-羥色胺(5-HT)、多巴胺(DA)這些特定的神經(jīng)遞質(zhì)含量過低及其受體功能下降所致[4]。氟桂利嗪有抗組胺、抗5-羥色胺和多巴胺的活性因此易誘發(fā)抑郁,更有報道稱[5]患腦梗塞的患者更易誘發(fā)抑郁。氟桂利嗪引起錐體外系反應的機制系由于紋狀體和皮質(zhì)的神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂,多巴胺能神經(jīng)元功能相對或絕對不足,而蒼白球內(nèi)側、丘腦底核功能亢進。氟桂利嗪為選擇性鈣通道阻滯藥,它具有阻斷突觸后D2受體的作用,并阻止多巴胺與受體結合,致使乙酰膽堿占優(yōu)勢,而發(fā)生錐體外系反應[6]。出現(xiàn)嗜睡、流涎、譫妄表現(xiàn),停藥后癥狀減輕或消失。筆者認為氟桂利嗪對血管擴張為主的偏頭痛,可能會加重其癥狀,臨床應予注意。
3.3.2 變態(tài)反應 主要包括牙齦增生,皮疹,剝脫性皮炎。牙齦重度增生機制目前尚不清楚,可能與個體差異有關。皮疹大部分可自愈,雖然變態(tài)反應癥狀不重,但影響患者繼續(xù)服藥的依從性。故臨床醫(yī)師應先交待患者皮疹出現(xiàn)嚴重時應及早去醫(yī)院就醫(yī)。剝脫性皮炎有一例病例報道[7]患者因腦外傷術后2周,因頭昏眩暈口服氟桂利嗪10mg,次日出現(xiàn)軀干部皮診,伴高熱39℃。服藥3天皮疹進一步加重,向頭面部及四肢擴散,全身潮紅水腫,口腔糜爛,高熱達40℃。入院停用氟桂利嗪,檢查后診斷為藥物過敏性皮炎。給予氫化可的松等藥物抗過敏治療,西米替丁抑酸保護胃黏膜,磷霉素抗感染,并給予營養(yǎng)支持護肝補充電解質(zhì)。4天后體溫降至正常,痛癢減輕,部分糜爛面結成厚痂,全身潮紅水腫緩慢消退,7天后激素減量,皮疹進一步消退,廣泛脫屑,表皮層層剝脫。
3.3.3 消化道反應 主要表現(xiàn)為胃灼熱感、惡心、食欲不振,癥狀較為輕微,停藥后可消除。
3.3.4 內(nèi)分泌系統(tǒng)反應 氟桂利嗪分子中有一個哌嗪環(huán),與氯丙嗪類藥物相似,可影響下丘腦與垂體的內(nèi)分泌導致體重增加和類似妊娠后反應[8~10]。
3.3.5 心血管反應 氟桂利嗪是選擇性鈣離子通道阻滯劑,可阻滯過量的鈣離子跨膜進入細胞內(nèi),防止細胞內(nèi)鈣超載造成的損傷,對冠脈血管有擴張作用,臨床表現(xiàn)為心悸[11]。

附表 不良反應與性別、年齡的關系
50歲以上男性患者,有合并用藥史者,有腦血栓病史者服用氟桂利嗪易引發(fā)不良反應,包括:神經(jīng)系統(tǒng)反應、變態(tài)反應、消化道反應、內(nèi)分泌系統(tǒng)及心血管反應。其中又以誘發(fā)抑郁為主要表現(xiàn)。因此,提示臨床應用氟桂利嗪時,50歲以上男性患者,有合并用藥使者,有腦血栓病史者慎用,一旦出現(xiàn)不良反應應立即停藥并給予對癥治療。