氯雷他定分散片的制備及影響因素考察

曹學升，楊 玲，張惠卿

(魯南制藥集團股份有限公司，山東臨沂276006)

本品為長效三環類抗組胺藥，可通過選擇性地拮抗外周H1受體，緩解季節性過敏性鼻炎的鼻部或非鼻部癥狀，如噴嚏、流涕及鼻癢、鼻塞以及眼部癢及燒灼感。亦適用于緩解慢性蕁麻疹、瘙癢性皮膚病及其他過敏性皮膚病的癥狀及體征。本品口服后迅速自胃腸道吸收，將本品做成分散片，方便服用，崩解時限縮短，加快在體內的溶出。

1 材料

1.1 儀器 ZRS－8G智能溶出試驗儀;TU－1901型雙光束紫外分光光度計;HLSH2－6型濕法混合制粒機;DP－30(A)型單沖壓片機，梅特勒－托利多電子天平。

1.2 藥品與試劑 氯雷他定、乳糖、微晶纖維素(MCC)、低取代羥丙基纖維素(L－HPC)、羧甲基淀粉鈉(CMS－Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP－K30)，硬脂酸鎂(M·S)，均為藥用規格;鹽酸，為分析純。

2 方法

2.1 氯雷他定分散片的制備 將原輔料分別過100目篩，稱取處方量的原輔料，以等量遞加的方式混勻，置制粒機中攪拌15 min，加含有2%PVP－K30的30%乙醇溶液適量，制粒，將顆粒過20目篩，60℃烘干，加入處方量的M·S，混合，壓片，即得。

2.2 體外溶出度測定 取本品，照溶出度測定法(《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅹ C第二法)，以0.1 mol·L－1的鹽酸溶液1 000 mL為溶劑，轉速為每分鐘50轉，依法操作，經15 min時，取溶液適量，濾過，棄去初濾液，取續濾液作為供試品溶液;另精密稱取氯雷他定對照品適量，用0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解并定量稀釋制成每1 mL中含10 μg的溶液，照分光光度法(《中國藥典》2010年版二部附錄Ⅳ A)，在270 nm的波長處分別測定吸收度，按外標法計算出每片的溶出量，限度為標示量的80%，應符合規定。

2.3 體外溶出度測定方法的建立

2.3.1 標準曲線的制備 精密稱取干燥至恒重的氯雷他定對照品適量，加0.1 mol·L－1的鹽酸溶液溶解并稀釋制成100 μg·mL－1的溶液，分別精密量取 1.5、1.75、2.0、2.25、2.5、2.75、3.0 mL 于 25 mL 量瓶中，以 0.1 mol·L－1的鹽酸溶液定容并搖勻，在270 nm的波長處分別測定吸收度，以吸收度(A)對濃度(C，μg·mL－1)進行線性回歸，得標準曲線方程為:A=0.050 2C+0.007 1(r=1.0)，可見本品在 6 ～12 μg·mL－1濃度范圍內線性良好。

2.3.2 回收率與精密度 精密稱取氯雷他定及相應處方量的輔料，加0.1 mol·L－1的鹽酸溶液制成高、中、低3 個濃度(8 μg·mL－1、10 μg·mL－1、12 μg·mL－1)，每個濃度各 3份，測得各濃度下的平均回收率分別為99.5%，100.2%，99.9%，RSD 分別為0.2%，0.4%和0.2%;日內 RSD 和 5 日間RSD均小于2%。表明該測定方法準確度及精密度良好。

2.4 分散均勻性 取供試品6片，置250 mL燒杯中，加15～25℃的水100 mL，振搖3 min，應全部崩解并通過二號篩。

3 結果

3.1 處方因素對分散性和溶出度的影響

3.1.1 CMS－Na用量的影響 固定其他輔料用量不變，每片中分別加入 CMS－Na 4 mg、8 mg、10 mg，制備3批氯雷他定分散片，測定其分散時限及溶出度，分散時限分別為125 s、112 s、105 s，溶出度分別為 94.5.2% 、95.5% 、95.9% 。

3.1.2 L－HPC用量的影響 固定其他輔料用量不變，每片中分別加入 L－HPC 10 mg、15 mg、20 mg，制備3批氯雷他定分散片，測定其分散時限及溶出度，分散時限分別為135 s、116 s、108 s，溶出度分別為 95.3% 、96.9% 、95.6% 。

3.1.3 乳糖用量的影響 固定其他輔料用量不變，每片中分別加入乳糖20 mg、30 mg、40 mg，制備3批氯雷他定分散片，測定其分散時限及溶出度，分散時限分別為115 s、122 s、135 s，溶出度分別為 94.8%、96.9%、97.2%。

3.1.4 MCC用量的影響 固定其他輔料用量不變，每片中分別加入MCC 45 mg、55 mg、65 mg，制備3批氯雷他定分散片，測定其分散時限及溶出度，分散時限分別為115 s、108 s、126 s，溶出度分別為 95.8%、95.1%、96.1%。

3.1.5 粘合劑的影響 對疏水性藥物，用PVP水溶液作粘合劑，不但易于均勻潤濕，并能使疏水性藥物顆粒表面變為親水性，有利于藥物的崩解和溶出［1］。固定其他輔料用量不變，分別用2%PVP－K30的水溶液與2%PVP－K30的30%乙醇溶液制粒，前者顆粒松緊不勻，分散時限110 s，溶出度94.3%;后者顆粒比較均勻松散，利于片劑的崩解，分散時限95 s，溶出度 96.8% 。

表1 因素水平表

在大量的單因素試驗基礎上，確定處方因素對溶出影響不大，對分散時限有明顯的影響。

3.2 處方優化 用以下幾種輔料及其用量(每片處方量，規格以氯雷他定計10 mg)，正交法安排實驗［2］，考察其分散性，見表 1、2。

表2 正交試驗設計和結果

由此可得，因素對分散指標的影響大小依次為:D＞C＞B＞A，各因素間的最佳水平為A:2＞1＞3;B:1＞2＞3;C:3＞2＞1;D:3＞2＞1。在本試驗所選的因素和水平下，最佳處方為:A2B1C3D3，氯雷他定 10 mg，MCC 55 mg，乳糖 20 mg，L－HPC 20 mg，CMS－Na 10 mg，2%PVP－K30的30%乙醇溶液適量，M·S 0.4 mg。

3.3 優選處方驗證 按照最佳處方在相同的工藝條件下制備3批樣品，測得的分散時限分別為58 s、64 s、61 s，溶出度為 96.3%、95.9%、96.2%，說明處方可行，重現性良好。

4 討論

CMS－Na、L－HPC為崩解劑，在一定范圍內隨用量的增加分散時限縮短;乳糖為可溶化性輔料，溶解時會形成滲透壓，影響水分向片內滲入，隨用量的增加分散時限延長，但乳糖可增加片面的美觀性，所以要加入少量乳糖;MCC為填充劑，有一定的崩解作用，但作用不如CMS－Na、L－HPC強。

［1］畢殿洲.藥劑學［M］.第4版.北京:人民衛生出版社，1999:319.

［2］趙立勝.高等數學(下冊)［M］.沈陽:東北大學出版社，1995:131 －146.