小劑量抗甲狀腺藥物緩解毒性彌漫性甲狀腺腫的臨床意義

沈 屹 楊 莉

( 1浙江省臺州醫院路橋院區 318050; 2浙江省臺州醫院)

近年，日本甲狀腺協會制訂了毒性彌漫性甲狀腺腫用藥指南。該指南提出：在維持一段時期的小劑量抗甲狀腺藥物治療后，即隔日服用1片抗甲狀腺藥物，若患者血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺素(TSH)在正常水平內，可停止抗甲狀腺素治療。該指南建議小劑量抗甲狀腺藥物(MMDT)治療應超過6個月。然而并無太多證據支持這一論斷。本研究旨在探討MMDT的維持治療對毒性彌漫性甲狀腺腫患者停藥后取得緩解的意義。

1 資料與方法

1.1 納入標準 ①依據相關臨床表現及實驗室檢查確診為毒性彌漫性甲狀腺腫；②均經抗甲狀腺藥物(ATD)治療，初始劑量由有經驗的醫生確定，能使甲狀腺功能維持在正常水平；③停藥前均行MMDT治療2個月以上，且繼續維持治療，丙硫氧嘧啶(PTU)隔天服50mg，甲巰咪唑隔天服5mg；④停藥前FT4、TSH均在正常水平；⑤用藥期間未行放射性碘及手術治療。

1.2 對象 回顧性分析本院2008-2009年收治的毒性彌漫性甲狀腺腫患者102例的病歷資料，所有病例均符合上述納入標準，且資料完整。102例中男14例，女88例；平均年齡34歲(17～72歲)。

1.3 停藥后監測與復發判定 停用抗甲狀腺藥物后每3個月監測血清FT4、TSH和促甲狀腺素受體抗體(TRAb)水平。若患者血清TSH水平持續低于正常范圍，則視為復發。若患者出現一過性TSH下降，但不需重新使用抗甲狀腺藥物很快升至正常范圍，則視為短暫性甲狀腺毒癥的表現，不作為復發考慮。除復發患者外其余患者均視為取得緩解。1.4 統計方法 采用SPSS13.0統計學軟件進行處理，P＜0.05認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 停用抗甲狀腺藥物后復發及緩解情況 停藥后2年內緩解74例(72.5%)，復發28例(27.5%)。將緩解與復發分為兩組，對其治療情況進行對比分析，詳見表1。

表1 兩組ATD治療情況 (月，x- ±s)

由表1可見，復發組總ATD治療時間比緩解組略長，但兩組差異無統計學意義；ATD與MMDT治療間隔時間，緩解組比復發組要短，差異有高度統計學意義；緩解組MMDT治療時間比復發組長，差異有統計學意義。

2.2 不同MMDT治療時間患者緩解情況 在102例患者中，接受MMDT治療期限＜7個月者有40例(39.2%)，7～12個月者有34例(33.3%)，＞12個月有28例(27.5%)。三組毒性彌漫性甲狀腺腫取得緩解者分別有24例(60.0%)、25例(73.5%)、25例(89.3%)。三組間緩解率比較，差異有統計學意義(χ2=7.12，P＜0.05)。

2.3 停藥時不同TRAb結果患者的預后 在MMDT治療＜7個月患者中，停藥時TRAb陽性有22例(55.0%)，停藥后緩解11例(50.0%)；TRAb陰性有18例(45.0%)，停藥后緩解13例(13/18)，緩解率明顯比TRAb陽性組要高。MMDT治療為7～12個月者中，TRAb陽性組與TRAb陰性組停藥后的緩解率分別為12/18、11/16。MMDT治療＞12個月者停藥后兩組緩解率分別為12/15、11/13。

3 討論

毒性彌漫性甲狀腺腫是一種器官特異的自身免疫性疾病，其特征是在血清中存在能與甲狀腺組織起反應的自身抗體，當該抗體與TSH受體結合后激動甲狀腺組織，導致甲狀腺組織增生和功能亢進。ATD主要為硫脲類衍生物，藥物分子中含硫基或巰基，在甲狀腺中凝聚，通過阻止甲狀腺球蛋白中的酪氨酸殘基被碘化，而抑制甲狀腺素的合成，是目前治療毒性彌漫性甲狀腺腫的首選藥物。

有報道，使用ATD治療一段固定時間后即停用的治療方案比傳統的治療緩解率更高。而若通過MMDT治療即可使甲狀腺功能控制在正常水平，則此類患者毒性彌漫性甲狀腺腫活動度往往較低。本文毒性彌漫性甲狀腺腫患者緩解率較高，原因與毒性彌漫性甲狀腺腫活動度較低也有一定的聯系。

已有學者證實，經過一段時間MMDT治療后能使毒性彌漫性甲狀腺腫患者獲得更高的緩解率。然而，這可能會使總的ATD治療時間延長。我們發現，緩解組患者總ATD治療時間反而比復發組稍短，至于ATD與MMDT治療的間隔時間，緩解組比復發組的間隔時間明顯要短。這一結果與較前的研究相一致[1-2]。從這里可以看出，MMDT對緩解毒性彌漫性甲狀腺腫的益處與總ATD時間的延長無明顯關系。

另外，我們發現MMDT治療時間的長短與緩解率呈正相關。這可能與以下兩方面原因有關：①隨著高活動度毒性彌漫性甲狀腺腫患者在治療過程中由于出現復發而不斷被淘汰，MMDT治療時間越長者毒性彌漫性甲狀腺腫活動度越低，取得緩解幾率也越大；②正如Laurberg提出的假說[3]，毒性彌漫性甲狀腺腫緩解與正常甲狀腺功能的恢復相關，血清FT4、TSH水平處于正常范圍時間越長，說明甲狀腺功能恢復越好，取得緩解幾率也越大。

有學者[2]認為，在停藥時TRAb陽性者復發率比TRAb陰性者明顯增高。我們發現，在MMDT治療＜7個月的患者中，停藥時TRAb陽性者所取得的緩解率較低。然而，在MMDT治療超過7個月者，緩解情況并不受TRAb的影響。這可能是因為長時間MMDT治療后，血清TRAb水平太低以至于不能刺激甲狀腺分泌甲狀腺素。總而言之，毒性彌漫性甲狀腺腫患者的緩解率隨著MMDT治療時間的延長而升高。在TRAb陽性的患者中，MMDT治療不應少于6個月，以免增加毒性彌漫性甲狀腺腫復發的風險。

[1]Takasu N，Yamashiro K，Komiya I，et al.Remission of Graves' hyperthyroidism predicted by smooth decreases of thyroid-stimulating antibody and thyrotropin-binding inhibitor immunoglobulin during antithyroid drug treatment[J].Thyroid，2000，10(10):891-896.

[2]Schott M，Morgenthaler NG，Fritzen R，et al.Levels of autoantibodies against human TSH receptor predict relapse of hyperthyroidism in Graves' disease[J].Horm Metab Res，2004，36(2):92-96.

[3]Laurberg P.Remission of Graves' disease during antithyroid drug therapy. time to reconsider the mechanism?[J].Eur J Endocrinol，2006，155(6):783-786.