帶著夢想去飛翔——記同濟大學干細胞（轉化）研究中心主任孫毅教授

本刊記者 王 軍

帶著夢想去飛翔
——記同濟大學干細胞（轉化）研究中心主任孫毅教授

本刊記者 王 軍

專家簡介：

孫毅，教授，現任同濟大學醫學院再生醫學系主任、同濟大學干細胞（轉化）研究中心主任、同濟大學醫學院干細胞研究同濟醫院臨床轉化中心主任，中組部“千人計劃”獲得者。

1987年獲得復旦大學生物化學專業學士學位，1996年獲得凱斯西儲大學神經生物學博士學位，1996年至2001年在哈佛大學開展發育生物學博士后研究工作，2001年至今受聘于加州大學洛杉磯分校（UCLA），現任精神病學和行為科學系/分子和醫學藥理系終身教授。其中，2008至2009年曾擔任葛蘭素史克（中國）有限公司干細胞研究部總監，2009年至今擔任同濟大學再生醫學系主任、同濟大學同濟醫院干細胞中心主任、同濟大學醫學院干細胞研究同濟醫院臨床轉化中心主任，2010年入選中組部第五批“千人計劃”。

孫毅教授長期致力于神經干細胞向特定神經元和膠質細胞分化過程中的細胞內信號傳導通路和表觀遺傳機制研究，帶領她的團隊發現了在調節細胞衰亡和神經元/膠質細胞分化時相決定中JAK-STAT信號通路、MAPKinase和PI3Kinase信號通路、Notch信號通路、basic helix-loop-helix轉錄因子（如neurogenin1/2、mash1和neuroD），以及DNA甲基化、組蛋白甲基化和microRNAs之間的復雜關系。曾在 Science，Cell，Nature, Neuron，Nature Neuroscience，Nature Cell Biology，PNAS, Development等雜志上發表高水平論文60余篇。她的實驗室在國際上首先完成DNA產生的甲基轉移酶Dnmt3a基因組啟動子占位分析，是國際上最早建立把人胚胎干細胞分化成比較純的能形成功能神經通路的人神經元方法的團隊之一。

沒有厚重的眼鏡，而是一雙明眸熠熠有神；毫無呆板的印象，而是一頭卷發，優雅大氣。面前的孫毅善于溝通，言辭睿智、幽默，有難得一見的新一代女性科學家的獨特風采。

幾年來，作為同濟大學干細胞（轉化）研究中心主任、我國生物醫藥領域的著名專家，孫毅始終把全部的心思都系在科研事業上，時刻保持著對科學事業那種新鮮而熾熱的愛。孫毅說，她和她的團隊都是有夢想的人。發展中國干細胞研究事業，將其推向臨床應用與產業化，走在世界的前沿，是他們傾盡一生而不悔的事業。

上篇 瑰麗少年夢：興趣指引學術之路

孫毅對生物科學的濃厚興趣始于少女時期，并深受父親的影響。“我父親在中國科學院細胞生物研究所工作。那時候，父親講述‘沒有外祖父的癩蛤蟆’的試驗，我忽然發現，一個胚胎細胞能夠發育成一個成體，這是多么奇妙的過程啊，仿佛有一個預先設計好的程序在一步一步地展開來。”談起生物學，孫毅的目光滿是喜悅和向往。她說，“發育的過程就是基因表達的過程”，對基因的興趣貫穿了她的整個學習與研究生涯。

興趣是最好的老師。1983年，孫毅放棄推免進入北京大學的機會，轉而考取了最喜歡的復旦大學生物系生物化學專業。因為她深信，21世紀將是生物的世紀，就像周圍的長輩們平時所說的那樣。

孫毅興趣廣泛，從小到大都是。在大學里，她不但跟隨學校的課程安排，認真學習本專業的知識，還自修了心中向往的胚胎發育和神經系統的課程。如今回首，正是當年自學的那一點點知識，成就了她畢生為之努力的研究方向。

事實的確如此。盡管大學畢業并順利進入中科院細胞生物研究所攻讀研究生，可孫毅心里卻一直念著神經科學。終于在二年級時，她聽從了內心的安排，申請退學并同時申請了在神經生物學領域頗有建樹的美國凱斯西儲大學神經生物學專業，開始攻讀博士學位。期間，她抓住神經損傷中的一些重要調控因子展開研究，并取得突破性成果。此后，她以優異的表現進入夢寐以求的哈佛大學醫學院開展博士后研究工作。為開闊眼界，她將目光轉向分子水平的神經發育研究，其研究成果發表在行業權威期刊Cell（《細胞》）和Science（《科學》）上。2001年，她受聘美國加州大學洛杉磯分校醫學院，擔任精神病學系行為科學系、分子醫藥系終身教授，在組蛋白修飾、基因表達等方面均取得重要進展。

10余年時間，孫毅已成為國際上干細胞研究領域最優秀的專家之一，在一個陌生的國度里闖出了屬于自己的一片天地，她所帶領的團隊也是國際上該領域知名的精英團隊。

中篇 拳拳赤子心: 信念開啟創新之路

當干細胞和再生醫學的研究成為自然科學中最為引人注目的領域，其理論的日臻完善和技術的迅猛發展必將在疾病治療和生物醫藥等領域產生劃時代的成果，引發傳統醫療手段和醫療觀念的一場重大革命。孫毅看準了這一廣闊前景，始終不遺余力地推動著這一學科的發展。

2009年，跨越發展中的同濟大學醫學院準備加大干細胞研究與產業化的發展步伐，并將橄欖枝拋向了在此領域中卓有建樹的孫毅?！爱敃r，真是一拍即合，我們雙方都對干細胞研究與產業化充滿期待?！睂O毅表示。實際上，早在2008年，孫毅即被一家大型跨國制藥公司葛蘭素史克看中，并受聘擔任該公司干細胞研究部總監。用多能干細胞建立新的疾病模型，進而篩選和研發新的藥品，這讓孫毅和她的團隊興奮異常，并全身心投入到了科研攻堅之中。當是時，同濟大學醫學院也為孫毅博士架設出了理想的王國。很快，她便滿懷激情帶領團隊回國，迅速組建了同濟大學干細胞（轉化）研究中心。

采用干細胞治療的多種優勢是非常明顯的：低毒性（或無毒性），即使不完全了解疾病發病的確切機理，治療也可達到較好的效果，自身干細胞移植可避免產生免疫排斥反應，對傳統治療方法療效較差的疾病多有驚人的效果……因此，身為干細胞研究專家，孫毅感到的是責任和壓力，更是幸運和動力。幾年來，她帶領團隊積極承擔相關課題，大膽攻堅，不懈求索，取得了令人矚目的成果。

眾所周知，人類干細胞研究的主要任務之一是控制細胞命運特化的進程，高效率地獲得定向分化的目的細胞。而此項研究選擇在向神經系統細胞系分化時具有向神經管前后軸分化趨勢的人胚胎干細胞為實驗材料，通過對不同分化階段的細胞系的H3K4me3、H3K27me3和DNA甲基化等表觀遺傳標記進行分析，構建各個細胞系特異的表觀基因組圖譜，研究在細胞定向分化過程中表觀基因組圖譜維持和變化的規律。以組蛋白修飾酶和DNA甲基化酶為靶標，采用功能獲得和/或功能缺失的方法，研究在不同的細胞培養條件下，通過調控細胞分化過程中的表觀遺傳標記系統，從而改變各種細胞系分化趨向性的可能性和機制。實際上，這一項目的實施，不僅能夠揭示人類胚胎干細胞不同細胞系的表觀基因組圖譜的差異、遺傳性及分化后代對表觀基因組圖譜的記憶力，而且可望建立改寫表觀基因組圖譜的實驗技術，進而建立調控細胞定向分化的新技術。

課題組另一研究方向是采用國際上公認的iPS細胞鑒定方法及單細胞表達譜、表觀遺傳學譜、內源全能性基因的激活和外源重編程基因的失活等分析方法鑒定和篩選iPS細胞。在已經成熟的iPS細胞誘導技術的基礎上，他們將神經系統重大疾?。ò柎暮Ｄ　⑴两鹕?、小兒脊髓性肌肉萎縮癥等)、患者的體細胞誘導為iPS細胞，建立疾病患者特異的iPS細胞系。

通過調控非編碼RNA建立新的安全有效的iPS技術體系亦是研究團隊的努力方向。孫毅表示，該課題將從三個方面入手開展研究：iPS細胞產生過程及ES細胞分化過程中發揮重要調控功能的非編碼RNAs的鑒定及功能；調控體細胞重編程關鍵非編碼RNA在iPS形成中的作用及分子機制；通過調控非編碼RNA的表達建立新的安全有效地iPS技術體系。預期目標是發現能顯著提高體細胞重編程效率的非編碼RNAs，揭示這些具有調控功能的非編碼RNAs的作用機制和表達調控模式；在體細胞重編程過程中，通過調控非編碼RNAs的表達或采用非編碼RNAs與小分子化合物并用的手段實現體細胞的完全重編程，建立新的安全有效地iPS誘導體系。

針對研究需要，他們進行了組織干細胞靜息和活化狀態的轉換及多潛能性方面的研究。建立和完善了單細胞分子指紋圖譜的技術平臺，在此基礎上闡明組織干細胞的干性維持、靜息和活化狀態的相互轉換及多潛能性的分子機制，發現新的組織干細胞的分子標簽及調節組織干細胞的干性維持、靜息和活化狀態的相互轉換及多潛能性的關鍵因子。該課題的預期目標是確定組織干細胞的細胞編程差異及干細胞靜息與活化狀態的識別標志，揭示組織干細胞干性維持的規律。通過比較組織干細胞的表達圖譜，建立單細胞表達指紋圖譜，并結合基因敲除及RNA干涉技術揭示調控組織干細胞靜息與活化狀態的關鍵因子及多潛能性維持的關鍵因子。通過對免疫相關因子對組織干細胞的干預研究，為干細胞療法提供新的藥物靶標。

下篇 大愛系蒼生：產業成就生命之路

隨著經濟社會的發展，生物醫學已經逐漸顯示出獨特的優勢。以生物醫學發展，為人類健康造福，已經成為行業內專家的共識。因此，推動干細胞研究不斷走向新進展，走向產業化與臨床，是孫毅和她的研究團隊矢志不渝的目標。

近兩年來，為推進臨床應用，中心依托自身的研究力量與科研成果已經與同濟醫院共同建立了同濟大學醫學院干細胞研究同濟醫院臨床轉化中心。中心的主要攻關目標是利用干細胞技術治療脊髓損傷、帕金森氏癥等神經退行性疾病。脊髓損傷是臨床常見危重病癥之一。隨著現代交通運輸的高速化，體育運動的極限化及暴力損傷的頻繁化，脊髓損傷在全球已呈現高發生率、高致殘率、高耗費和低齡化的“三高一低”局面，成為全球醫學界亟待解決的重大醫學問題。據統計，發達國家的脊髓損傷發病率為28.3～45人/百萬人/年，在美國每年有11000人遭此損傷。2002年，北京市的脊髓損傷發病率為60／百萬，比1996年上升了近10倍。脊髓損傷的病理生理涉及最初被稱為原發性損傷的機械損傷，其次是級聯的細胞和分子事件，構成了繼發性損傷，繼發性損傷包括谷氨酸興奮毒性、自由基產生、脂質過氧化、發炎，最終導致缺血壞死或脊髓損傷后細胞凋亡。由于脊髓原發性損傷為不可逆性，目前尚無好的治療辦法，因此對脊髓損傷的治療主要是針對繼發性損傷。目前，臨床上對于脊髓損傷的治療多以外科手術減壓、藥物治療和物理治療為主，但均不能從根本上逆轉脊髓損傷的病理變化。而脊髓損傷后利用細胞移植治療的再生修復則一直都是神經科學領域的前沿課題之一。孫毅教授和她的研究團隊開展的干細胞研究無疑給脊髓損傷的治療帶來了新的希望。

“在脊髓損傷治療方面，我們的思路主要分三個方面：挽救受損神經元；促進受損神經元軸突的再生；細胞和組織移植替代。其中，細胞移植過程中最重要的兩個問題是種子細胞的來源和種子細胞在受體體內的存活率及功能整合的問題?！睂O毅介紹道。

同濟大學干細胞（轉化）研究中心副主任、中心的“大管家”薛志剛教授告訴我們：“盡管臨床轉化之路需要一個長期的過程，但是我們仍然對未來充滿希望?！辈稍L中，記者獲悉，這一干細胞治療研究方向入選了由國家自然科學基金委員會舉辦的2012年度“雙清論壇”計劃，并由孫毅以及同濟醫院副院長程黎明教授作為主席承辦此會，廣受關注。據悉，“雙清論壇”旨在立足于國家自然科學基金資助工作，充分發揮自然科學基金會聯系國內外科學界的優勢，謀劃方略，繁榮理論，發展學術，激發和培育創新思想，推動科技源頭創新，促進知識創新與技術創新結合。

作為另一位主要合作伙伴，同濟醫院血液科主任梁愛斌教授表示：“我們血液科目前要做的事情包括幾個方面，一是為干細胞中心提供血液標本來源；二是在移植過程中使用一些間充質干細胞和移植的造血干細胞，降低移植物抗宿主病的發生和治療；三是化療和移植以后使用干細胞進行免疫調節和免疫增強。另外，在目前血源緊張的情況下，如果能夠通過誘導分化，造出紅細胞和血小板，將會非常了不起。我們將為此共同努力！”和醫生的合作，“從實驗桌到病床邊”的鏈接，將會是孫毅教授的團隊以最快的速度把他們的科研成果轉化成解決病痛的良方。

從SARS大規模爆發，到手足口病流行，直至甲型H1N1流感大爆發，在一系列大規模傳染性疾病面前，人類一直苦于短時間內找不到行之有效的防控辦法，一旦爆發就會很快在大范圍內或全球蔓延。而常規的藥物開發是一個漫長的過程，無法在短時間內滿足需要。常規的疫苗研制，則需要先清楚分離抗原，然后檢測、篩選，到最終形成疫苗產品，這過程至少需要半年的時間?；谶@一點，重大爆發性/傳染性疾病的全人源抗體產業化開發成了中心又一產學研結合的著眼點，孫毅和他的研究團隊提出嶄新的人治療性抗體概念。

人治療性抗體是指，在大規模流行病 (例如：病毒感染)期間，群體中必定有個體產生自身抵御力（治療性抗體）?！拔覀冇弥亟MDNA的技術，包括單細胞免疫球蛋白基因測序，把產生了綜合性抗體的基因序列搞到手，在哺乳動物表達系統里大量地表達，從而大量生產特異抗體，保護未感人群，達到治療和預防的效果。曾橋博士在這方面做了很多的工作?！睂O毅表示。

“這種方法只要抽一點點血液就可以得到抗體的基因序列，應用起來十分簡便?！睂O毅如是說。實際上，她更看好這一方向的前景，今后他們還可能會瞄準愛滋病抗體、禽流感抗體、狂犬病、HPV（乳頭瘤）乃至惡性腫瘤開展研究。

幾次采訪，孫毅談得最多的不是自己，而是她所在的團隊。她說，“他們每個人都是我的寶貝?！币苍S是受美式教育影響，她總是認為，一個人在受到鼓勵的時候，總會把事情做得更好。因此，無論是帶學生，還是管理團隊，她都希望自己能做大家的知心人，能夠給大家帶來陽光。因為在內心里，她很篤定，團隊中的每個人都有一顆熱愛科學的心。因為，他們的所思所想也是為了更好地推動科學的發展。

包容，和諧，互愛，孫毅帶領著團隊不斷創造著奇跡。目前，中心已與華東干細胞庫建立橫向合作項目“建立達到臨床標準的干細胞系”，立足同濟醫院干細胞研究臨床轉化中心，建立以PD、AD、SMA為疾病模型的表觀遺傳學研究體系，并聯合臨床各科室、全面帶動醫院以表觀遺傳學為主的疾病發病機制研究、開展與臨床科室的合作、建立以干細胞治療帕金森病、脊椎損傷為主的臨床標準化體系。同時，還將與羅氏企業建立利用干細胞疾病模型篩藥研究平臺。此外，受科技部委托籌建中美（加州）干細胞研究中心的工作亦進展順利，一些干細胞轉化研究合作項目正在洽談之中。

因為有夢想，孫毅的生活忙碌而精彩；因為有夢想，孫毅和她的團隊才不怕天高海闊，才能向著瑰麗的人生勇敢前行！

同濟大學干細胞（轉化）研究中心簡介

同濟大學干細胞（轉化）研究中心正式成立于2009年9月。在同濟大學校長裴鋼院士、同濟大學醫學院及相關領導的大力支持下，中心先后從國內外引進了一批優秀的干細胞研究領域科學家，包括中心主任孫毅博士（美國UCLA終身教授，入選中組部“千人計劃”）、范國平博士（美國UCLA終身教授）、顏橋博士、李思光博士、徐俊博士、羅玉萍博士、薛志剛博士、劉上峰博士、劉海亮博士等10余人，并組建了一支擁有40余人的高素質科研團隊。中心的發展目標是力爭三年內成為國內一流、國際知名的干細胞基礎及臨床轉化醫學研究基地。

中心致力于干細胞領域研究，專注于干細胞與發育、分子遺傳學與干細胞再生醫學、表觀基因組學和干細胞以及神經生理學與疾病模型等重點方向的研究。中心成立至今，已自購專用實驗室設備120余件，其中包括實時定量PCR儀、高通量數據分析站、電生理顯微鏡等高端設備。截止2011年底，中心已申請多項國家科研課題，主要包括國家973計劃、國家自然基金重大研究計劃、新世紀優秀人才支持計劃、國際科技合作項目等。

2010年底，與同濟醫院聯合成立干細胞臨床轉化中心，著力于非編碼RNA在干細胞分化發育中的調控機理；干細胞移植治療神經系統損傷與退行性疾病的研究；基于疾病特異的iPS細胞模型發病機制的研究和藥物篩選以及干細胞臨床治療標準化體系的建立等四個大方向的研究。并聯合臨床各科室、全面帶動醫院以表觀遺傳學為主的疾病發病機制研究、開展與臨床科室的合作、建立以干細胞治療帕金森病、脊椎損傷為主的臨床標準化體系。此外，中心還與華東干細胞庫建立橫向合作項目“建立達到臨床標準的干細胞系”;與羅氏、葛蘭素史克等著名跨國公司建立利用干細胞疾病模型篩藥研究平臺。

干細胞與轉化醫學研究已成為引領生命醫學未來發展的主流方向。為進一步加速干細胞與轉化醫學研究，同濟大學干細胞（轉化）研究中心愿與相關領域機構、專家，實現強強聯合，優勢互補，共同合作開展醫學研究，加快研究成果的轉化。力爭在部分領域能領導國內外轉化醫學的潮流，提高我國生物醫藥的研究水平，為降低醫療成本，解決人民看病難，看病貴等問題做貢獻。