自身免疫性胰腺炎的國際統一診斷標準

韓朝飛 左朝暉 趙佳正 宋堃 孫維佳

自身免疫性胰腺炎的國際統一診斷標準

韓朝飛 左朝暉 趙佳正 宋堃 孫維佳

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是由自身免疫介導，以梗阻性黃疸、胰腺腫大、胰管不規則狹窄、淋巴漿細胞浸潤并纖維化為特征，激素治療敏感的一種特殊類型慢性胰腺炎，可伴有胰外器官受累表現。AlP是一種少見疾病，多見于中老年人，發病率占慢性胰腺炎的2%～11%[1-4]，由此推測國內AIP患者至少應有數千人，這意味著絕大多數AlP可能被誤診或漏診。發病機制還不是很明確，有研究認為幽門螺桿菌可能通過分子模擬的機制在AIP的發病中起作用[5]。

1961年，Sarles等[6]首先報道了1例伴有高γ球蛋白血癥的非酒精性慢性胰腺炎，并推測其病因可能與自身免疫有關。1995年，Yoshida等[7]將此類慢性胰腺炎正式命名為AIP。2002年，日本發布了世界上第一個AIP診斷標準[8]，并在2006年修訂[9]。此后，意大利[3]、美國[10-11]、韓國[12]、德國[13]相繼制定了本國的診斷標準。2008年日韓兩國制定了亞洲標準[14]， 2010年7月，第十四屆國際胰腺病會議上，來自日、韓和歐美的胰腺病專家制定了首個AIP國際統一診斷標準[15]。

一、AIP的分型

此前，來自日本、韓國報道的AIP病理多表現為淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)，而歐美國家多描述2種病理類型。2009年12月，Honolulu共識會議根據AIP組織學表現正式將其分為2型,即淋巴漿細胞硬化性胰腺炎(lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis，LPSP)和特發性管周胰腺炎(idiopathic duct centric pancreatitis，IDCP)[16]。LPSP和IDCP的組織學特征見表1和表2。該會議[16]上報道的一項試驗顯示，根據組織學表現鑒別AIP和普通類型慢性胰腺炎的敏感性和特異性高達91.2%和98%,Kappa值0.89。基于組織學分型將其對應的臨床亞型命名為1型AIP和2型AIP[16]。1型AIP的發病年齡較2型大14歲左右，男女比例均約為3∶1[17]。1型AIP常合并胰外器官損傷如膽管狹窄、腹膜后纖維化等，而2型AIP除炎癥性腸病(inflammatory bowel disease，IBD)外極少累計其他器官，也缺乏敏感的血清標志物[17]。因各國診斷標準不同，亞洲國家報道的病例多符合1型AIP臨床特點，歐美國家的病例則包含兩種亞型。由于2型AIP的IgG4及其他自身抗體陽性率低，除IBD外極少累及其他胰外組織以及胰管及腺泡中性粒細胞浸潤，無法完全用自身免疫來解釋，因此2型AIP是否是自身免疫介導的炎癥過程還存在爭議[18]。但2型AIP與1型AIP有類似的臨床癥狀、影像學表現和重疊的組織學表現，因此需要將AIP分為2種臨床亞型分別研究。

二、AIP的國際統一診斷標準

國際上一直沒有達成共識的診斷標準主要基于以下2個原因：(1)各個國家的診斷標準側重點不一致，比如日本標準要求常規行ERCP檢查，而歐美更強調組織學表現在診斷中的重要性；(2)越來越多的證據顯示AIP存在2種亞型,需要不同的診斷標準。盡管各國標準不同，但都是綜合了胰腺實質影像學(parenchymal imaging，P)、胰管影像學(ductal imaging,D)、血清學(serology,S)、胰外器官受累(other organ involvement，OOI)、組織學(histology of the pancreas,H)以及對激素治療的反應(response to steroid,R)這些方面而制定的。

1型AIP的診斷標準：確診需滿足以下3項中的1項：(1)1級H+1/2級P；(2)1級P+任意1項1/2級SOH或2級P+≥2個1級DSOH*(此時2級D視為1級D)；(3)2級P+1級S/O+R或1級D+2級S/O/H+R。疑似1型AIP：2級P+2級S/O/H+R。2型AIP的診斷標準：確診：1/2級P+1級H或1/2級P+IBD+2級H+R；疑似：1/2級P+2級H或1/2級P+IBD+R。未分型AIP的診斷標準：1/2級P+1/2級D+R。

AIP患者最常見癥狀是梗阻性黃疸，達65%～86%[19-20]，但缺乏特異性。腹部CT或MRI往往是發現AIP的最初線索。因顧慮ERCP可誘發急性胰腺炎，因此不常規行ERCP檢查，一般在其他表現不典型時使用。目前認為，磁共振胰膽管造影(magnetic resonanced cholangio-pancreatography，MRCP)診斷AIP時不能取代ERCP。因某些AIP特別是彌漫性胰腺腫大的病例中ERCP的主胰管狹窄表現在MRCP中并未顯現[21-22]；激素治療后，原先MRCP中不能顯現的狹窄段開始顯現，因此，無創性的MRCP或許可用來評價AIP的治療效果。

表1 1型AIP的PDSHO分級

表2 2型AIP的PDOH分級

血清IgG4水平是最常用的血清學診斷指標，其他常用的指標還有IgG、γ-球蛋白、類風濕因子、抗核抗體等。一些疾病特異性自身抗體如SS-A、SS-B、抗線粒體抗體在AIP患者中一般是陰性的。Kawa等[23-24]發現，在鑒別AIP和胰腺癌時，IgG4(截點值135 mg/L)的敏感性和特異性分別為80%～92%和98%，均明顯高于其他指標。聯合檢測ANA、RF、IgG4的敏感性達97%，聯合檢測ANA、RF、IgG敏感性達91%[24]。由于IgG4檢測對設備要求較高，筆者認為聯合檢測ANA、RF、IgG在基層醫院可代替IgG4。目前，2型AIP尚缺乏敏感的血清標志物。

1型AIP的確診不一定需要組織病理學證據，而2型AIP必須靠組織病理學表現才能確診，臨床表現符合但組織病理學不符合定義為疑似AIP。Bang等[25]發現，酒精性慢性胰腺炎和胰腺癌活檢組織中也可出現大量的IgG4(+)漿細胞浸潤，但罕見。

1型AIP可以累及多種胰外器官。日本一項全國范圍的臨床研究發現，最常見的胰外損傷是硬化性膽管炎(58.6%)，其次是肺門淋巴結腫大(28.3%)和涎腺炎(24.6%)。胰外損傷的組織學表現為LPSP改變，因此1型AIP目前被認為可能是IgG4相關系統性硬化病的一種表現形式，但兩者的發病機制都還不明確，是否為同一發病過程還有待研究。需要說明的是OOI所指的器官是IgG4相關系統性疾病的其他器官，而不包括其他不相關的免疫疾病，比如風濕性關節炎、銀屑病關節炎、干燥綜合征等[15]。此外，IBD也可出現在1型AIP中[17]。

國際統一診斷標準規范了激素診斷性治療的適應證。在影像學提示AIP和包括穿刺活檢在內的所有惡性腫瘤檢查指標均為陰性的前提下，方可在胰腺專家的密切注視下進行。2周激素(口服潑尼松0.6～1.0mg·kg-1·d-1)診斷性試驗是足夠的[26]。2周治療后AIP的影像學表現包括胰膽管狹窄和胰腺腫大多可明顯改善，黃疸的改善和血清IgG4水平的下降不宜作為評價療效的指標，因為胰腺癌也可以表現出類似表現。

三、治療

口服激素為首選治療方案，緩解率可高達98%～100%[27-28]。一般認為激素治療的適應證是梗阻性黃疸、腹痛和并發了胰外系統性疾病如硬化性膽管炎等。激素治療可以分為4個階段：緩解誘導期、逐漸減量期、維持治療期、停藥期。初始劑量不完全一致，但多數給予潑尼松30～40 mg/d[27,29-30],持續至有效緩解后每1～2周減量5 mg直至維持劑量進入維持治療期，維持治療至少6個月。需要注意的是，雖然長期低劑量維持治療可明顯降低復發率[27]，但AIP患者多年老，長期激素治療不良反應發生風險高，可引發骨質疏松、Cushing綜合征等[4]。Kamisawa等[27]報道了維持治療的377例中，發生5例腰椎壓縮性骨折，3例股骨頭缺血壞死，3例肺炎。激素治療后復發是常見的，考慮樣本量和隨訪時間，相對準確的復發率約30%～47%[17,20,28]，復發后再次給予激素治療仍然有效。對于激素依賴和激素治療無效的病例，可以改用咪唑硫嘧啶替代治療[31]。

綜上所述，AIP的診斷需綜合多項指標，從影像學、血清學、組織學和胰外損傷等方面仔細鑒別及時做出正確診斷應該不難。國際統一診斷標準的建立將利于比較各國病例資料，必將大大提高全球臨床醫師對該病的診斷和治療水平。

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10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2012.01.023

410008 湖南長沙，中南大學湘雅醫院普通外科(韓朝飛、趙佳正、宋堃、孫維佳)；湖南省腫瘤醫院胃十二指腸胰腺外科(左朝暉)

2011-04-14)

(本文編輯：呂芳萍)