噸酮類衍生物抗腫瘤活性研究進展

趙建萍，吳瑋峰

(1.上海工會管理職業學院健康安全系，上海 201400; 2.上海市奉賢區中心醫院藥劑科，上海 201400)

1 概述

圖1 噸酮骨架

2 抗腫瘤活性天然產物

圖2 噸酮Xan-1～Xan-18的結構

3 抗腫瘤活性人工合成化合物

人工合成化合物主要包括O-取代化合物[11-12]和N-取代化合物兩類。前者的代表藥物是5，6-二甲基-4-乙酸基二苯吡酮(DMXAA，Xan-8)，具有良好的血管阻斷和抗腫瘤活性，已經進入了Ⅲ期臨床[13]。后者的代表藥物為Xan-9，Xan-10，Xan-11。化合物Xan-9對小鼠白血病細胞L1210的半數抑制濃度為2μmol/L，而對直腸癌細胞HT29的半數抑制濃度為1.7μmol/L，顯示了強大的抗腫瘤活性[14]。化合物Xan-10對人口腔表皮樣癌細胞 KB 3.1的半數抑制濃度為1.6μmol/L，而對癌細胞直腸MCF-7的半數抑制濃度為1.9μmol/L，顯示了強大的抗腫瘤活性[15]。化合物Xan-11對肺癌細胞MDA-MB-231的半數抑制濃度為 16 μmol/L[16]。

4 抗腫瘤作用機制

4.1 抑制腫瘤細胞增殖

4.2 預防相關腫瘤發生

4.3 影響蛋白激酶C(PKC)

蛋白激酶C在腫瘤病理過程中扮演著重要角色，因此影響其表達或抑制其作用均可能產生抗腫瘤作用[24]。一些異戊二烯基取代的噸酮類化合物，包括α和γ曼果斯廷(Xan-12和Xan-13)已被證實對蛋白激酶C有一定的抑制活性[25]。降阿賽里奧(Xan-14)、優中酮(Xan-15)、3，4-二羥基噸酮(Xan-16)和 1-甲酰基-4-羥基 -3-甲氧基噸酮(Xan-17)也被發現對蛋白激酶C有抑制作用。對一些蛋白激酶C亞型來說，上述4種化合物的抑制活性甚至比標準的蛋白激酶C抑制劑白屈菜赤堿和NPC15437[26]還要好。更進一步研究發現，噸酮類化合物能夠通過上調蛋白激酶C-α，β，γ，δ等亞型誘導分化腫瘤細胞，不同取代基團的化合物對蛋白激酶C的亞型具有選擇性抑制[27]。如3，4-二甲基噸酮可選擇性作用于蛋白激酶C-δ，2-羥基-2-甲氧基，3-羥基-4-甲氧基和1，2-二羥基噸酮則對蛋白激酶C-ζ有選擇性[28]，1，2-二甲氧基噸酮對蛋白激酶C-η有選擇性[29]。因此，這些化合物對闡述蛋白激酶C各亞型的生理作用具有重要意義。

4.4 逆轉多藥耐藥性

多藥耐藥性(MDR)是腫瘤化學治療失敗的主要原因之一。Tcham等[30]發現噸酮類化合物對P-糖蛋白C末端具有較強的親和力，可調節P-糖蛋白活性，經過結構改造將成為潛在的P-糖蛋白抑制劑。吳秋歌等[31]也發現，P13K/Akt抑制劑噸酮類化合物LY294002能通過增強對信號轉導通路的調控，從而增強P13K信號轉導通路在多細胞耐藥中發揮作用。

4.5 作用于拓撲異構酶

普梭草素(Xan-18)是從非洲植物莽吉柿的根和皮提取分離得到的噸酮類化合物[32]。這一天然產物在體內和體外都有較好的抗白血病活性，并且對乳腺癌、結腸癌、淋巴癌和白血病等多種人類腫瘤細胞有抑制作用[33]。機理學研究證明，普梭草素的作用機理是其在拓撲異構酶Ⅱ的分裂位點進行鳥嘌呤烷基化，從而對插入的DNA分子產生作用[34]。普梭草素的結構類似物及其功能性基團環氧二氫呋喃對體內活性的影響也已被證實[33]。最新研究表明，R構型的普梭草素具有最佳的DNA烷基化和抗腫瘤活性[33]。覃江克等[35]人工合成的酮并吡啶季銨鹽類化合物，體外試驗顯示其對人卵巢癌細胞(A2780)、宮頸癌細胞(Hela)、肺癌細胞(SIC-A)和口腔上皮癌細胞(KB)均有較好的抑制作用，其作用機理也證實與DNA的相互作用有關。

5 結語

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