恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌、直腸癌的多中心臨床研究

周 彤,徐建忠,李蘇宜,童建東,顧 明,王 瓊,茅衛(wèi)東,凌 揚(yáng)

(1.蘇州大學(xué)附屬常州腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,江蘇常州,213000;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院腫瘤科,江蘇南京,210009;3.東南大學(xué)附屬揚(yáng)州市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,江蘇揚(yáng)州,225001;4.東南大學(xué)附屬鹽城第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,江蘇鹽城,224000,5.東南大學(xué)附屬江陰人民醫(yī)院腫瘤科,214400)

轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、直腸癌主要的治療手段是化療。化療能夠顯著延長患者的生存期,并改善生活質(zhì)量,近來應(yīng)用靶向治療與化療聯(lián)合方案可使中位生存期明顯延長[1]。作者自2006年7月起開展一項(xiàng)前瞻性、多中心臨床研究,以評估重組人血管內(nèi)皮抑素聯(lián)合FOLFOX4方案治療晚期結(jié)腸癌、直腸癌(ACRC)的有效性及安全性,初步結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年7月～2010年12月,共58例ACRC患者入組,入組標(biāo)準(zhǔn)為:①年齡18～80歲;②東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)身體狀況評分(PS)0～2分;③經(jīng)病理學(xué)和/或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為Ⅲ/Ⅳ期的ACRC患者;④至少有1個可測量的病灶(普通CT或MRI掃描≥20 mm,螺旋CT掃描直徑≥10 mm者);⑤無主要器官的功能障礙,血常規(guī)、肝、腎功能及心臟功能基本正常。白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥4.0×109/L、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.5×109/L、血小板計(jì)數(shù)≥100×109/L、血紅蛋白≥95 g/L,血清膽紅素≤1.5倍正常值的上限、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶≤2倍正常值的上限、血肌酐≤1.5 mg/dL;⑥預(yù)計(jì)生存期超過3個月;⑦簽署化療同意書。58例患者中,年齡38～77歲,中位年齡61歲,男31例,女 27例;轉(zhuǎn)移部位:肝 28 例,肺 20例,骨13例,腹腔23例,淋巴結(jié) 33例;初治患者26例,復(fù)治32例。

1.2 方法

重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名:恩度,煙臺麥得津生物工程股份有限公司生產(chǎn))7.5 mg/m2第1～7天,草酸鉑(L-OHP)85 mg/m2,靜滴2 h,第1天;醛氫葉酸(CF)200 mg/m2,第1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)400 mg/m2,靜推,第 1、2天;5-Fu 600 mg/m2,靜滴 22 h,第 1、2天 。2周重復(fù)。

1.3 療效評價(jià)

所有患者必須進(jìn)行至少4個周期以上治療方可評價(jià)療效,評定標(biāo)準(zhǔn)按RECIST實(shí)體瘤客觀療效標(biāo)準(zhǔn)。評價(jià)為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)的患者還需經(jīng)過4周后的療效確認(rèn)。療效確認(rèn)后每2個月隨訪一次,并做相應(yīng)的檢查。療效確認(rèn)期間可繼續(xù)用藥,直至觀察到腫瘤進(jìn)展(TTP)。毒副反應(yīng)評定按NCI毒性分級標(biāo)準(zhǔn)。以CR+PR評價(jià)有效率(RR),以CR+PR+SD評價(jià)臨床受益率(CBR),并作為評價(jià)近期療效的主要指標(biāo)。以T TP時間(治療開始至觀察到腫瘤進(jìn)展時間)作為評價(jià)生存受益的主要指標(biāo)。

2 結(jié) 果

2.1 療效

58例患者共接受249周期化療,平均4.3周期,RR為29.3%(17/58),CBR為70.7%(41/58),見表1。中位TTP為8.6個月(2.4～11.1個月)。見圖1。

表1 恩度聯(lián)合F OLFOX4方案治療ACRC的有效性

圖1 恩度聯(lián)合FOLFOX治療ACRC的TTP時間

2.2 毒副反應(yīng)

本研究毒副反應(yīng)主要為中性粒細(xì)胞減少、惡心/嘔吐及神經(jīng)毒性。見表2。

表2 恩度聯(lián)合FOLFOX4方案治療ACRC的毒副反應(yīng)[n(%)]

3 討 論

1971年,美國Judah Folkman博士首先提出了腫瘤生長依賴血管形成的概念,并提出通過阻斷腫瘤細(xì)胞營養(yǎng)的供給,達(dá)到抑制或消除腫瘤細(xì)胞的學(xué)說。我國學(xué)者自主創(chuàng)新生產(chǎn)出了新型重組人血管內(nèi)皮抑素(恩度,YH-16),該藥品采用大腸桿菌作為表達(dá)體系。體外實(shí)驗(yàn)顯示[2],恩度能抑制人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移以及血管形成;阻斷鼠微血管從大動脈環(huán)的發(fā)芽;還能抑制雞胚尿囊膜新的毛細(xì)血管形成和影響腫瘤內(nèi)的脈管的生長。恩度的抗血管生成效應(yīng)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)觸發(fā)的信號通道有關(guān)。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞上,恩度能抑制的VEGF介導(dǎo)的KDR/Flk-1(VEGFR-2)的酪氨酸激酶 s(TKIs),同時能抑制 VEGFR-2的表達(dá)和ERK、p38 MAPK和AKT的活化。總之,恩度的作用和VEGF信號途徑間存在著聯(lián)系,這為恩度的抗血管生成效應(yīng)提供了一定的分子基礎(chǔ)。2005年8月Ⅲ期臨床試驗(yàn)觀察到Y(jié)H-16聯(lián)合NP方案能提高晚期肺癌的療效和至疾病進(jìn)展時間[3]。

復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌、直腸癌主要的治療手段是化療。已有的研究證實(shí)[4],與最佳支持治療相比,化療能夠顯著延長患者的生存期,并改善生活質(zhì)量。在第三代化療藥物問世前,接受5-FU/CF傳統(tǒng)化療的患者中位生存期大約為1年,新一代化療藥物的聯(lián)合使用可使中位生存期延長到20個月。2004年新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志報(bào)道了VEGFR的單克隆抗體 Bevacizumab(Avastin)聯(lián)合化療(CPT-11、CF、5-Fu)治療ACRC療效顯著。目前美國FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Bevacizumab聯(lián)合化療用于晚期結(jié)腸癌、直腸癌的一線治療。目前已有實(shí)驗(yàn)研究表明恩度聯(lián)合氟尿嘧啶具有協(xié)同作用,可以抑制大腸癌的肝轉(zhuǎn)移[5]。臨床應(yīng)用過程中也發(fā)現(xiàn)恩度對多種肺外腫瘤有一定療效[6-8]。這一結(jié)果也啟示:恩度聯(lián)合化療是否能提高晚期結(jié)腸癌、直腸癌的療效。為了進(jìn)行此項(xiàng)探索,我們設(shè)計(jì)了恩度聯(lián)合FOLFOX4方案(L-OHP、LV、5-Fu)治療晚期結(jié)腸癌、直腸癌的多中心臨床研究。

結(jié)果顯示入組58例患者中,由于其中復(fù)治患者比例較高,僅取得29.3%的總有效率以及70.7%的臨床受益率,分別統(tǒng)計(jì)初、復(fù)治患者有效率為41.2%及19.0%,與單用FOLFOX方案治療晚期結(jié)腸癌、直腸癌的大型臨床研究結(jié)果[4,9]相仿。而初、復(fù)治患者中位TTP為 9.3月及7.2月,接近貝伐單抗聯(lián)合 FOLFOX方案的研究結(jié)果[9-10]。據(jù)此本研究推測恩度在取得較好中位TTP方面起有效的作用。值得進(jìn)一步行臨床對照研究明確其作用。主要不良反應(yīng)與單用FOLFOX方案臨床報(bào)道相似,提示毒性無累加。另外本聯(lián)合方案中為配合FOLFOX雙周治療,恩度用法也相應(yīng)調(diào)整為雙周用法,劑量強(qiáng)度有所下降,今后研究中需進(jìn)一步探索更合適的聯(lián)合用法。

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