替羅非班在顱內(nèi)動脈狹窄支架置入術(shù)中的應(yīng)用

王育斌，劉佩軍

(1.武漢科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院生理學(xué)系，湖北武漢430065;2.襄陽市中心醫(yī)院內(nèi)科)

近年來，隨著球囊技術(shù)的發(fā)展和支架柔順性的改進，顱內(nèi)植入支架治療顱內(nèi)動脈狹窄已逐漸成為一種安全有效的方法［1］。然而，在該手術(shù)所引起的并發(fā)癥仍是阻礙其廣泛應(yīng)用的重要因素，其中術(shù)后發(fā)生再狹窄是該手術(shù)短期和長期內(nèi)發(fā)生的主要的并發(fā)癥之一，其發(fā)生率為15% ～22%。因此，如何防治顱內(nèi)動脈狹窄血管支架置入術(shù)后再狹窄的發(fā)生對于提高該手術(shù)的臨床療效和安全性具有十分重要的理論和實際意義。

鹽酸替羅非班(以下簡稱替羅非班)屬于非肽類血小板GPⅡb/GPⅢa受體的可逆性拮抗劑，對血小板GPⅡb/GPⅢa受體具有高度的選擇性和特異性，阻止其與纖維蛋白原的結(jié)合，從而抑制血小板聚集。目前已廣泛用于臨床眾多領(lǐng)域，特別是對不穩(wěn)定型心絞痛或非Q波心肌梗死患者，能有效地預(yù)防心臟缺血事件的發(fā)生，同時在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)中也能發(fā)揮極其重要的作用。本文研究替羅非班在顱內(nèi)支架置入手術(shù)中應(yīng)用治療顱內(nèi)動脈狹窄的臨床療效，并對其機制進行進一步探討。

1 資料與方法

1.1 臨床病例

選擇2006年3月至2010年7月在我院神經(jīng)內(nèi)科診斷為顱內(nèi)動脈狹窄并進行顱內(nèi)動脈支架成形術(shù)治療的患者80例。其中男52例，女28例，年齡53～71歲，平均(62±9)歲。入選標準:癥狀性顱內(nèi)動脈狹窄，責(zé)任動脈狹窄≥70%;臨床癥狀經(jīng)抗血小板聚集等治療超過3個月，效果不佳。排除標準:顱內(nèi)其它病變(如顱內(nèi)出血、動脈瘤、動靜脈畸形等);其它原因?qū)е碌膭用}狹窄(如血管夾層、肌纖維發(fā)育不良等);極度狹窄成角或手術(shù)困難的狹窄;嚴重肝腎功能不全及其它嚴重的全身疾病。

本研究均在知情同意和醫(yī)院倫理委員會同意的前提下進行臨床試驗，平均隨訪時間為半年。

1.2 試驗藥物

鹽酸替羅非班氯化鈉注射液(欣維寧)，化學(xué)名稱為:N－(正丁基磺酰基)－O－［4－(4－哌啶基)丁基］－L－酪氨酸鹽酸鹽－水合物。規(guī)格:100ml鹽酸替羅非班 (按C22H36N2O5S計)5mg與氯化鈉0.9g。購自武漢遠大制藥集團有限公司，批號062010和 083012，批準文號:國藥準字H20041165。

1.3 分組及給藥

入選患者隨機分為對照組和替羅非班組，每組40例。對照組:患者術(shù)前3d給予口服阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75mg/d。應(yīng)用Seldinger技術(shù)行股動脈穿刺，植入動脈鞘，全身肝素化抗凝。根據(jù)造影結(jié)果確認動脈狹窄部位、程度及側(cè)支循環(huán)狀況。在路徑圖指引下將導(dǎo)引導(dǎo)絲通過病變部位，使其頭端植入目的動脈的遠端，酌情行球囊預(yù)擴張后，撤除球囊，將支架植入狹窄處，再次造影確認支架到位后釋放支架(根據(jù)狹窄近端和遠端正常血管直徑來確定支架直徑，支架長度應(yīng)超出狹窄病灶兩端3mm)。支架釋放后通過造影觀察支架膨開情況，符合要求后撤出導(dǎo)管導(dǎo)絲。術(shù)后24h監(jiān)測患者的血壓、呼吸、心率、動態(tài)心電圖及血氧飽和度等生命體征，觀察穿刺點滲血情況、足背動脈搏動及手術(shù)并發(fā)癥。術(shù)中根據(jù)體重追加普通肝素50～70U/kg或100U/kg，術(shù)后常規(guī)皮下注射低分子肝素5000 U每日2次，連用3d，每日服阿司匹林100mg和氯吡格雷75mg/d，連續(xù)1年。替羅非班組:在上述治療的基礎(chǔ)上，術(shù)中采用恒流泵靜滴替羅非班(維持量 0.15μg/kg/min)，持續(xù)36h。

1.4 檢測指標及方法

1.4.1 神經(jīng)功能恢復(fù)評價及方法

術(shù)后隨訪，觀察腦血管事件的發(fā)生，分別于術(shù)后1周、1個月和6個月分別采用改良Rankin量表(mRS)和Barthel指數(shù)(BI)評分觀察神經(jīng)功能恢復(fù)情況。

1.4.2 Hs－CRP 和 IL－6 水平測定

所有患者術(shù)前、術(shù)后1周及術(shù)后6個月，抽取靜脈血3ml，分離血清。采用免疫透射比濁法測定血清 hs－CRP含量，hs－CRP試劑盒購于上海景源公司，美國雅培aeroset全自動生化分析儀檢測;ELISA方法測定血清IL－6含量，人IL－6檢測標準試劑盒，購于深圳晶美生物醫(yī)學(xué)公司，按使用說明書步驟進行操作。

1.4.3 PBMC中CECs數(shù)量檢測.

從上述研究對象中隨機選取患者30例，其中對照組和替羅非班組各15例，通過免疫磁珠法分離并鏡檢來測定手術(shù)前后患者PBMC中CECs數(shù)量。步驟如下:采集研究對象入院后當天和術(shù)后1周的靜脈血各1ml，EDTA抗凝，將免疫磁珠M450(Dynal，Hamburg，Germany)用抗 CD146 單克隆抗體(Biocytex，Marseilles，F(xiàn)rance)包被，4℃孵育30min，PBS洗滌，再用小牛血清封閉10min，PBS洗滌;加入上述抗凝全血，混勻后4℃孵育30min，PBS洗滌后用100μl PBS懸浮磁珠，用細胞計數(shù)板于顯微鏡下計數(shù)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況及手術(shù)情況比較

兩組患者年齡、性別、心腦血管危險因素、臨床表現(xiàn)、血運重建和輔助藥物治療情況無顯著差異(P值均＞0.05)。手術(shù)過程中所有患者均未出現(xiàn)異常情況，手術(shù)成功率為100%，兩組術(shù)后動脈狹窄率較術(shù)前均減少(＞70%)。手術(shù)后1周內(nèi)，腦出血(CH)對照組發(fā)生2例(0.050%)，替羅非班組1例(0.025%)，發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2 替羅非班改善術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能

術(shù)后1月、3月和6月替羅非班組mRS評分和BI評分均較對照顯著改善(表1、2)。

表1 替羅非班對血管內(nèi)支架成形術(shù)患者mRS評分的影響(s)

表1 替羅非班對血管內(nèi)支架成形術(shù)患者mRS評分的影響(s)

與對照組比較，*P＜0.05、＊＊P＜0.01

分組 n 術(shù)前 術(shù)后1周 1月 3月 6月對照組40 2.8±0.9 2.5±1.0 2.2±0.7 1.9±0.7 1.8±0.5替羅非班組 40 2.9±0.7 2.0±0.9 1.4±0.5* 1.0±0.6* 0.6±0.6＊＊

表2 替羅非班對血管內(nèi)支架成形術(shù)患者BI評分的影響(s)

表2 替羅非班對血管內(nèi)支架成形術(shù)患者BI評分的影響(s)

與對照組比較，*P＜0.05、＊＊P＜0.01

分組 n 術(shù)前 術(shù)后1周 1月 3月 6月對照組 40 40.5±13.6 50.6±13.6 60.6±14.4 66.6±14.4 70.6±14.4替羅非班組 40 41.6±17.5 56.6±19.5 79.5±11.3* 86.5±11.3* 90.5±11.3＊＊

2.3 替羅非班對患者外周血中CECs數(shù)的影響

結(jié)果顯示，兩組患者的外周血中CECs數(shù)量，術(shù)前替羅非班組(15.3±1.8)個/ml較對照組(16.1±3.2)個/ml，無顯著性差異(P ＞0.05);術(shù)后替羅非班組CECs數(shù)量(18.8±2.9)個/ml較對照組(25.3±3.8)個/ml降低，差異有顯著性(P＜0.05)。

2.4 替羅非班對患者血清CRP和IL－6的水平的影響

術(shù)前血清hs－CRP和IL－6水平在對照組和替羅非班組無明顯差別;術(shù)后1周，兩組血清hs－CRP和IL－6水平較支架置入前明顯增高，但兩組間比較無明顯差別;術(shù)后6個月，對照組血清hs－CRP和IL－6水平均高于替羅非班組(表3)。

表3 替羅非班對患者血清CRP和IL－6水平的影響(s，n=40)

表3 替羅非班對患者血清CRP和IL－6水平的影響(s，n=40)

與術(shù)前比較，*P＜0.01;與對照組比較，△P＜0.05、△△P＜0.01

對照組術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后6月替羅非班組術(shù)前 術(shù)后1周 術(shù)后6月hs－CRP(mg/L)8.9±3.0 26.6±5.8* 18.6±5.1 9.1±2.6 20.6±2.8* 9.8±3.5△△IL－6(ng/L)9.0±1.4 18.6±4.8* 13.6±3.5 9.3±2.3 14.6±4.1* 10.5±3.7△

3 討論

亞洲國家顱內(nèi)動脈狹窄是卒中發(fā)作或再發(fā)作的主要原因，根據(jù)2004年中國腦血管病指南的推測，我國每年有40～50萬新發(fā)的卒中患者與顱內(nèi)動脈狹窄有關(guān)。顱內(nèi)動脈狹窄血管支架置入術(shù)是治療顱內(nèi)動脈狹窄患者積極有效的方法，它能在血管閉塞前重建狹窄血管，恢復(fù)正常血流［2］。本研究結(jié)果表明，支架置入術(shù)后1、3和6個月替羅非班組較對照組mRS評分和BI評分顯著改善，說明替羅非班與顱內(nèi)支架置入治療聯(lián)用能明顯改善患者的近期和遠期預(yù)后。

顱內(nèi)動脈狹窄的支架置入治療后易發(fā)生術(shù)后再狹窄，類似于血管損傷的修復(fù)過程，血管內(nèi)皮細胞損傷是始動因素［3］。CEC是循環(huán)中的內(nèi)皮細胞，其數(shù)量反應(yīng)血管內(nèi)皮受損剝脫程度。本研究發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后PBMC中CECs的數(shù)量較術(shù)前明顯增加，說明血管支架置入短期內(nèi)能導(dǎo)致血管內(nèi)皮細胞剝脫從而損傷血管內(nèi)皮層，但替羅非班組術(shù)后PBMC中CECs的數(shù)量較對照組明顯降低，表明替羅非班對術(shù)后血管內(nèi)皮有一定的保護作用。

研究報道支架置入后再狹窄的發(fā)生與持續(xù)的炎癥和免疫活動有關(guān)［4］，炎癥因子可直接或間接引起血管內(nèi)皮損傷［5］。CRP是一種能與肺炎球菌C多糖體反應(yīng)形成復(fù)合物的急性時相反應(yīng)蛋白，由肝臟產(chǎn)生。研究表明CRP作為急性時相蛋白在各種急性炎癥、組織損傷、心肌梗死、手術(shù)創(chuàng)傷及放射性損傷等疾病發(fā)作后數(shù)小時迅速升高，并有成倍增長之勢，病變好轉(zhuǎn)時，又迅速降至正常，其升高幅度與感染的程度呈正相關(guān)。CRP與其它炎癥因子如 TNF－α、IL－1β、IL－6、TGF－β、IL－8、IL－10等有密切相關(guān)性［6，7］。本研究結(jié)果表明，支架置入術(shù)后患者血漿中CRP和IL－6水平均較術(shù)前顯著增高，替羅非班組較對照組水平顯著降低，說明替羅非班能抑制因支架置入而引起的炎癥反應(yīng)。

替羅非班作為一種血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，起效快，給藥5min后對血小板的抑制作用可以達到96%。臨床資料證實，替羅非班應(yīng)用于PCI能夠明顯降低術(shù)后不良心血管事件，降低死亡率、心肌梗死發(fā)生率及再次血管成形術(shù)的操作次數(shù)。2004年歐洲心臟病學(xué)會(European Society Of Cardiology，ESC)專家已將此類拮抗劑在急性心肌梗死(AMI)直接支架成形術(shù)中使用列為IA類適應(yīng)證。研究證實，替羅非班能增加NO的活性，在急性冠脈綜合征患者中服用替羅非班能抑制氧化應(yīng)激從而保護血管內(nèi)皮功能。此外，PCI與替羅非班聯(lián)用能抑制AMI直接支架成形術(shù)患者炎癥的發(fā)生［6］。GPⅡb/GPⅢa受體在AMI心肌缺血過程中參與血小板相互的作用，誘導(dǎo)激活通路如 CD40L、CD6－P 及 IL－1 等的爆發(fā)，進一步影響調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的可溶性細胞粘附分子1(sICAM－1)及可溶性血管粘附分子1(sVCAM－1)的表達，而替羅非班則通過抑制GPⅡb/GPⅢa受體減少sICAM－1和sVCAM－1的表達，從而減少內(nèi)皮細胞凋亡，保護血管內(nèi)皮［7］。因此，本研究中替羅非班在顱內(nèi)支架置入術(shù)中對內(nèi)皮細胞可能有同樣的作用。

腦出血高灌注綜合征作為支架置入后一種少見但嚴重的并發(fā)癥。發(fā)生在已適應(yīng)長期低灌注壓、自身調(diào)節(jié)機制衰退的血管床，通常在同側(cè)出現(xiàn)顱內(nèi)血管血流量顯著增高，毛細血管床灌注壓急劇增加而引起血腦屏障破壞，從而導(dǎo)致腦腫脹，尤其是狹窄率達78%以上的患者，狹窄率在95%～99%的患者發(fā)生率更高［8，9］。本研究中腦出血發(fā)生率，替羅非班(1例)較對照組(2例)無顯著性差異，但替羅非班是否增加腦出血危險性應(yīng)引起臨床重視并有待進一步地臨床研究證實。

綜上所述，替羅非班在顱內(nèi)支架置入術(shù)中應(yīng)用能顯著改善患者mRS評分和BI評分，減少PBMC中CECs數(shù)量，降低血清hs－CRP和 IL－6水平，提高支架置入術(shù)治療顱內(nèi)動脈狹窄的臨床療效，其作用機制與其具有內(nèi)皮細胞保護和抗炎作用有關(guān)。

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