丹紅注射液對糖尿病周圍神經病變神經傳導影響的臨床研究

韓玉亭，孫正凱，趙美榮，盧世明，高明殿

糖尿病是以慢性血葡萄糖水平增高為主要特征的代謝疾病群，久病可引起多系統損害，導致眼、腎、神經、心臟、血管等組織的慢性進行性病變，乃至功能缺陷和衰竭。慢性并發癥是糖尿病的主要死因，據統計約75.67%的糖尿病患者死于慢性并發癥［1］。糖尿病周圍神經病變 (diabetes mellitus peripheral neuopathy disease，DPN)是糖尿病最常見慢性并發癥之一，是糖尿病足發病的病理基礎，也是糖尿病致殘的主要原因。鑒于DPN的發病特點，本研究選取2型糖尿病下肢周圍神經病變患者為研究對象，采用丹紅注射液聯合前列腺素E1的中西醫結合方案治療DPN，取得了良好的效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年3月—2010年3月我院住院的2型糖尿病患者60例，采用數字隨機法分為觀察組和對照組，每組各30例，觀察組給予丹紅注射液和前列腺素E1聯合治療，對照組單純給予前列腺素E1治療。

1.1.1 糖尿病診斷標準 參考1999年WHO亞洲及太平洋地區人群糖尿病診斷標準:(1)糖尿病癥狀+任何時間血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)。 (2)空腹血漿葡萄糖(FPG)水平≥7.0mmol/L(120mg/dl)。(3)0GTT試驗中2h血漿葡萄糖水平≥11.1mmol/L(200mg/dl)。

1.1.2 DPN診斷標準 參考1993年上海全國糖尿病慢性并發癥專題會議制定標準:(1)糖尿病病史，(2)兩肢呈對稱性感覺障礙、麻木刺痛、燒灼痛、腿痙攣、痛溫覺減弱、觸覺異常、觸反射減退等，(3)運動障礙主要表現為手、足肌肉麻痹乏力，甚至骨骼肌萎縮，(4)神經傳導速度測定，運動神經傳導速度 (MNCV)及感覺神經傳導速度 (SNCV)均顯著減慢。

1.1.3 納入標準 (1)符合以上糖尿病及DPN診斷標準，(2)年齡介于35～70歲，(3)接受糖尿病綜合療法，血糖控制在正常水平或接近正常水平，(4)能堅持治療者。

1.1.4 排除標準 (1)伴有嚴重肝、腎、心功能不全者，(2)有急性并發癥者，如嚴重感染、下肢皮膚破潰、酮癥酸中毒、高滲性昏迷等，(3)合并非糖尿病性神經病變，如干燥綜合征神經病變、慢性炎性脫髓鞘性多神經病等，(4)合并糖尿病足1級以上或嚴重的糖尿病并發癥 (如增殖性視網膜病變、足背動脈搏動消失等)，(5)排除其他原因如藥物、苯、鉛、汽油等有機溶劑、營養障礙等所致的周圍神經病變，(6)過敏體質或對治療用藥、對照藥過敏者。

1.1.5 剔除、脫落標準及處理 納入試驗后未按規定用藥，無法判定療效或資料不全者給予剔除。因依從性差、出院失訪、不良事件等原因退出試驗者為脫離，脫落后研究者盡可能與患者聯系并完成評估項目，對因不良反應脫落者，則對其進行適當治療和隨訪，記錄不良反應發生率。

1.2 治療方法

1.2.1 基礎治療 為獲得均衡一致的試驗前基線和治療依從性，對所納入患者給予糖尿病健康教育、飲食控制、運動療法及藥物等綜合療法，每周監測FPG和餐后2h血糖，根據血糖情況調整治療方案，控制 FPG ＜7.0mmol/L，餐后血糖(PBG)＜8.0mmol/L，糖化血紅蛋白 (HbA1c)＜7.0%，并據患者具體情況選用藥物使血壓、血脂控制在正常范圍。血糖、血壓、血脂指標穩定2周后接受本試驗治療。患者如已使用治療DPN的藥物，則先停用2周后納入試驗，整個試驗階段不用其他治療DPN的藥物。在此基礎上分組進行本研究方案的干預治療。

1.2.2 觀察組 給予丹紅注射液和前列腺素E1聯合治療4周。丹紅注射液 (倍通，山東濟南步長醫藥有限公司生產，10ml/支)40ml加入5%葡萄糖液或0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注，1次/d;前列腺素E1(凱時，北京泰德制藥有限公司)10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d，療程為4周。

1.2.3 對照組 前列腺素E1(凱時，北京泰德制藥有限公司)10μg加入0.9%氯化鈉注射液100ml中靜脈滴注，1次/d，療程為4周。

1.3 觀察指標和方法

1.3.1 一般指標和安全性指標 (1)一般指標:血壓、血糖、血脂、HbA1c。(2)安全指標:血常規、肝腎功能、心電圖以及用藥期間的不良反應。(3)于第1次治療前1天和最后1次治療后1天對患者進行一般指標和血常規、肝腎功能和心電圖監測，用藥期間隨時監測不良反應。

1.3.2 神經傳導速度 (1)對所有患者進行下肢周圍神經感覺及運動傳導速度檢測。應用上海海神醫療電子儀器廠生產的NDI-200肌電圖誘發電位儀，檢測時室溫控制在25～28℃，受檢者平臥清醒下電刺激兩側腓總神經，記錄腓總神經的感覺神經 (SCV)傳導速度、波幅和運動神經 (MCV)傳導速度、波幅。(2)分別于第次1治療前1天和最后1次治療后1天對患者檢查1次。

1.4 統計學方法 應用SPSS 13.0統計軟件進行數據分析，計量資料以(±s)表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般指標 兩組患者均完成試驗，脫失率和剔除率為0。治療前兩組患者在病例數、性別、年齡、糖尿病病程、神經病變病程以及并發癥方面比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。治療前后兩組患者的血糖、血壓、血脂控制方面比較，差異均無統計學意義 (P＞0.05)。兩組一般情況具有可比性。

2.2 神經電生理指標結果 腓總神經電生理結果顯示，治療前兩組的MNCV和SNCV比較，差異無統計學意義 (P＞0.05)。治療后兩組MNCV和SNCV較治療前均有改善，差異有統計學意義 (P＜0.05)。治療后組間比較顯示，觀察組的神經傳導速度改善情況優于對照組，差異有統計學意義 (P＜0.05，見表1)。

2.3 安全性指標 試驗過程中觀察組和對照組各有2例患者出現血管刺激的不良反應，經對癥處理后消失，繼續完成試驗。兩組患者治療前后血常規、肝腎功能均在正常范圍，差異無顯著性。

表1 兩組患者治療前后腓總神經傳導速度比較(±s)Table 1 Comparison of nerve conduction studies between two groups before and after treatment

表1 兩組患者治療前后腓總神經傳導速度比較(±s)Table 1 Comparison of nerve conduction studies between two groups before and after treatment

注:與治療前比較，*P＜0.05;與對照組治療后比較，#P＜0.05

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3 討論

DPN常累及單側或雙側肢體的感覺神經、運動神經及自主神經，尤以遠端對稱性多神經病變最為常見，且下肢癥狀較上肢為著，下肢周圍神經病變是糖尿病最常見的慢性并發癥之一，也是導致糖尿病患者足部潰瘍、感染及壞疽而截肢致殘的主要原因［2］。DPN多起病隱襲且發病率較高，文獻報道新診斷的2型糖尿病患者中的10%已存在DPN［3］，糖尿病病程超過10年，半數以上的患者會并發不同程度的周圍神經病變［4］。DNP包括多神經病變、單神經病變和自主神經病變等，臨床上常表現為肢端襪套樣感覺異常、肢體麻木、疼痛，后期甚至出現肌萎縮及癱瘓，嚴重影響了患者的生活質量，也造成了巨大的經濟負擔和社會負擔。

導致糖尿病神經病變發生的機制復雜，是多種因素共同作用的結果，越來越多的研究證明代謝異常和血管損害在DPN發病過程中起著重要作用［5］。糖尿病在中醫學屬于“消渴”，“痹證”范疇，DPN的中醫發病機制被認為是瘀血阻滯、脈絡不通，氣血不能通過四肢末梢，肌肉筋脈失于濡養，脈絡受阻，不通則痛，以致出現麻木、疼痛［6］。

丹紅注射液由丹參和紅花組成，其中主要有效成分為丹參酮、丹參酚酸和紅花黃色素等［7-8］。現代藥理研究發現，丹參可改善微循環、調節免疫功能和清除氧自由基等，具有活血化瘀、行氣止痛的作用。紅花可降低血黏度、抗血小板凝集和促進神經傳導等，具有祛瘀止痛、活血通經的功能。丹參和紅花二者共同作用可改善神經細胞的缺血缺氧狀態，促進病變神經的恢復，提高神經細胞血氧及營養供應，進而使受損的神經得以修復。

目前對于DPN治療后臨床癥狀和體征改善尚無統一的療效評價標準，腓總神經傳導速度 (nerve conduction studies，NCS)測定是目前公認的檢測周圍神經功能最客觀、敏感、可靠的方法，被認為是診斷DPN的“金標準”［9］。本研究結果顯示，治療前后兩組患者神經傳導速度均得到改善，組間比較顯示，丹紅注射液聯合前列腺素E1較單純使用前列腺素E1治療，NCS改善明顯，差異有顯著性。安全指標顯示，兩組治療方案無明顯不良反應和毒副作用。建立于基礎治療之上丹紅注射液聯合前列腺素E1治療2型糖尿病下肢周圍神經病優于單純應用前列腺素E1治療，值得臨床推廣和應用。

臨床治療DPN最終目標是防止糖病足發生、阻止神經損害進展、提高患者的生活質量，本研究納入的療效判定指標是以臨床癥狀體征和實驗室檢查為主的替代指標，而非與臨床相關的長期隨訪結局即終點指標 (如糖尿病足發生率、截肢率、致殘率等)，且研究對象僅為60例2型糖尿病患者。在以后的研究中，將有待于繼續開展大樣本、多中心的隨機對照試驗，并隨訪觀察與生存質量相關的終點指標，對丹紅注射液的作用機制做進一步的深入研究。

1 張志利.糖尿病的現代診斷與治療［M］.北京:中國醫藥科技出版社，2001:172-173.

2 Lavery LA，Wunderlich RP，Tredwell.Disease management for the diabetic foot:effectiveness of a diabetic foot prevention program to reduce amputations and hospitalizations ［J］.Diabetes Res Clin Pract，2005，70:3l-37.

3 李益明.糖尿病周圍神經病變.//程灝珠.實用內科學［M］.12版.北京:人民衛生出版社，2005:1030-1032.

4 Fetdman EL.Oxidative stress and diabetic neuropathy:a new understanding of an old problem ［J］.Clin Nvest，2003，111(4):431-433.

5 張國華，廖曉凌，林杰，等.糖尿病神經病變發病機制研究進展［J］.臨床薈萃，2003，18(21):1247-1248.

6 李小粵，張蕓.從脾胃論治糖尿病遠端對稱性多神經病變芻議［J］.遼寧中醫雜志，2004，31(l):44-45.

7 楊勤，趙朝偉.丹參的藥理作用研究現狀［J］.中國藥業，2003，12(10):78-79.

8 時明.紅花注射液的臨床應用［J］.現代中西醫結合雜志，2004，13(15):2077-2079.

9 翦凡，潘華.糖尿病周圍神經病的電生理檢查［J］.中國疼痛醫學雜志，2006，12(5):197-199.