武漢市耐多藥肺結核防治項目患者發現和近期治療效果分析

周美蘭 陳梓 王堅杰 陳聰 潘宏 王衛華

耐多藥結核病（MDR-TB）是Mt b至少對2種抗結核一線藥物——INH 和 RFP 同時耐藥［1］。MDR-TB在許多國家已成為重大的公共衛生問題和影響全球結核病有效控制的障礙。2006年我國啟動全球基金耐多藥肺結核防治項目，武漢市成為該項目在中國首批2個試點城市之一。筆者分析2006年12月1日至2010年6月30日武漢市第五輪全球基金耐多藥肺結核防治實施情況，為進一步控制MDR-TB提供參考和依據。

資料和方法

一、資料來源

2006年12月1日至2010年6月30日武漢市結核病防治所登記的第五輪中國全球基金結核病項目耐多藥肺結核可疑者登記本、痰培養實驗室登記本、藥物敏感試驗實驗室登記本、耐多藥肺結核患者登記本、耐多藥肺結核患者病案信息和項目季報表。所有患者均由武漢市區級結核病防治機構推薦、武漢市結核病防治所確診。

二、MDR-TB患者篩查對象

根據《第五輪中國全球基金結核病項目耐多藥肺結核防治實施方案》［2］，主要以4類痰涂片陽性的肺結核患者作為MDR-TB可疑者進行篩查：（1）慢性患者（經多次不規則治療后痰菌仍陽性的肺結核患者或復治失敗患者）；（2）初治失敗（治療至5個月末痰涂片仍陽性的初治涂陽患者）；（3）復發；（4）其他復治（除初治失敗、復發以外的不規律治療超過1個月的患者）。以上定義見《中國結核病防治規劃實施工作指南》［3］。2006年12月1日至2010年6月30日篩查4類涂陽患者998例（慢性患者141例、初治失敗76例、復發499例、其他復治282例），經菌型鑒定Mt b感染893例，其中慢性患者127例、初治失敗59例、復發451例、其他復治256例。

三、篩查方法

采用萋-尼（Ziehl-Neelsen，Z-N）抗酸染色法，進行痰涂片檢查，陽性者采用酸性改良羅氏固體培養基進行分枝桿菌培養。以對硝基苯甲酸（PNB）和噻吩-2-羧酸肼（TCH）培養基作為鑒別，改良羅氏培養基為空白對照，區分Mtb、牛分枝桿菌和非結核分枝桿菌。采用比例法［4］，對6種抗結核藥物INH、RFP、EMB、S、Km和Of x進行藥敏試驗。

四、治療對象

符合以下條件者納入項目治療：（1）菌型鑒定為Mtb，藥敏結果證實至少同時耐INH和RFP者；（2）簽署治療知情同意書；（3）經耐多藥結核病專家小組討論同意。本文納入項目治療者128例，其中男性94例，女性34例；年齡17～72歲，平均年齡（45．7±13．2）歲。

五、治療方案

采取項目標準化治療方案：6PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS／18PZA Lf x（Mf x）Pto PAS（Cm：卷曲霉素；Lf x：左氧氟沙星；Mf x：莫西沙星；Pto：丙硫異煙胺；PAS：對氨基水楊酸）。療程24個月，分注射期和非注射期；注射期使用PZA Km（Cm）Lf x（Mf x）Pto PAS，療程至少6個月且痰培養陰轉后至少4個月；非注射期使用PZA Lf x（Mf x）Pto PAS，療程18個月。方案設計考慮患者既往用藥史，選擇4～5種有效藥物（過去未用或較少使用、且藥敏結果提示不耐藥），根據體質量確定藥物劑量［2］，體質量分為＜33 kg、～50 kg、～70 kg和＞70 kg共4個等級。

六、治療管理

采取住院與不住院治療相結合的方式進行治療管理，實行DOT全程督導化療。住院期間由病區護士執行DOT；出院后根據患者現住址分別在村醫、社區衛生服務中心和市結核病防治所耐多藥門診督導化療。

七、主要治療轉歸定義［2］

（1）痰菌陰轉：連續2次痰涂片和培養陰性（至少間隔30 d）。（2）治愈：患者完成療程，在療程的后12個月，至少最后5次痰Mtb培養（間隔至少30 d）連續陰性；如出現1次痰 Mtb培養陽性，其后痰Mtb培養（間隔至少30 d）最少連續3次陰性。（3）失敗：至少治療6個月后痰培養持續陽性且臨床癥狀不能改善；在療程的后12個月，最后5次痰培養中有2次或2次以上陽性；或最后的3次培養中有任何一次是陽性。（4）死亡：在治療過程中患者由于各種原因導致的死亡。（5）臨床終止治療：指使用正常劑量的藥品治療時出現嚴重不良反應（包括引起死亡；或對生命有危險并能導致人體永久的或顯著的傷殘；或對器官功能產生永久損傷），需要停止使用相關藥物。

八、統計及分析方法

耐多藥患者檢出率、接受治療率、不良反應發生率、治療6個月末痰菌陰轉率及治療轉歸等指標，用Excel表格錄入數據進行統計。采用SPSS 16．0軟件進行統計分析，對差異數據進行χ2檢驗，P＜0．05為差異有統計學意義。

結 果

一、MDR-TB患者檢出率

2006年12月1日至2010年6月30日進行痰培養的MDR-TB可疑者998例，其中痰培養陽性920例（92．2%），培養陰性76例（7．6%），污染2例（0．2%）。經菌型鑒定和藥敏試驗，非結核分枝桿菌感染 27 例 （2．9%，27／920）；Mt b 感 染 893 例（97．1%，893／920），確 診 MDR-TB 患 者 229 例，MDR-TB檢出率為25．6%（229／893）。其中慢性患者、初治失敗、復發及其他復治患者MDR-TB檢出率分別為35．4%、33．9%、26．4%及17．6%。經χ2檢驗，慢性患者與初治失敗患者MDR-TB檢出率差異無統計學意義（χ2＝0．04，P＞0．05），但高于復發及其他復治患者（χ2＝3．99，χ2＝15．05；P 值均＜0．05）。不同登記分類患者MDR-TB檢出率見表1。

表1 不同登記分類患者MDR-TB檢出情況

二、MDR-TB患者治療情況

1．接受治療 MDR-TB患者情況：納入治療MDR-TB患者128例（55．9%，128／229），其中慢性患者21例、初治失敗患者11例、復發患者72例、其他復治患者24例。

2．督導管理：36例（28．1%，36／128）住院治療患者由病區護士執行DOT，平均住院28 d（12～93 d）。出院后及92例非住院者均由醫護人員督導化療，其中由村醫督導42例，由社區衛生服務中心督導63例，由市結核病防治所耐多藥門診督導23例。

3．未治療原因分析：未接受治療者101例（44．1%，101／229），其中不能構成有效治療方案者34例（33．7%），死亡19例（18．8%），等待藥敏結果期間采用規劃方案治療痰菌轉陰者16例（15．8%）、拒治20例（19．8%）、失訪12例（11．9%）（表2）。

4．不良反應發生率：治療的128例MDR-TB患者有不良反應者109例（85．2%）。其中胃腸道反應發生率最高（61．7%）；3例（2．3%）因重度不良反應停止治療（皮疹和藥物熱2例，頑固性電解質紊亂并腎功能異常1例），106例（97．7%）均為輕中度不良反應，對癥及密切觀察下繼續抗結核治療。常見不良反應見表3。

5．中斷治療原因分析：128例接受治療的患者中，22例（17．2%，22／128）中斷治療，其中17例自行停藥（13．3%，17／128），3例重度不良反應臨床終止治療（2．3%，3／128），2例治療中因其他疾病死亡（1．6%，2／128）（表4）。治療滿6個月以上中斷治療患者6例，未滿6個月中斷治療16例。

6．治療滿6個月痰菌陰轉情況：128例患者中治療滿6個月以上者112例（正在治療中患者滿6個月以上106例；治療滿6個月以上中斷治療者6例）。其中6個月末痰Mtb涂片陰轉98例，痰涂片陰轉率87．5%；6個月末痰 Mt b培養陰轉100例，培養陰轉率89．3%。

表2 101例未治療MDR-TB患者情況

表3 128例MDR-TB患者不良反應發生情況

表4 22例中斷治療原因分析

7．完成療程患者治療轉歸（滿24個月）：完成療程患者43例，其中治愈26例，治愈率60．5%；治療失敗17例（平均治療12．8個月，痰涂片和痰培養持續陽性，且臨床癥狀不改善，治療無效），失敗率39．5%。

討 論

一、慢性患者、初治失敗、復治涂陽是發現MDRTB的主要目標人群

本研究進行藥敏試驗的耐多藥可疑者893例，確診MDR-TB 229例，以慢性患者MDR-TB檢出率最高（35．4%），初治失敗患者MDR-TB檢出率達33．9%。世界 衛生組 織報 告［5］，在 慢 性 患 者中MDR-TB比例可能最高，常常超過80%。因此在資源有限地區建議對慢性患者、初治失敗、復治涂陽等高危人群進行藥敏檢測，以有限的投入盡可能地發現MDR-TB患者。資源允許時建議對所有涂陽肺結核患者進行藥敏試驗，發現MDR-TB患者。

二、治愈率不高，減少MDR-TB發生及發展尤為重要

普通結核病防治主要措施是以治療傳染源為主，減少傳播。但MDR-TB治療需醫患雙方付出巨大的努力（成本高、不良反應多和療程長），且治愈率不高。筆者分析完成療程患者43例，治愈率60．5%。MDR-TB患者的治療管理是以DOTS為基礎，所以不同地區因DOTS的覆蓋率、實施質量不同，MDR-TB的治愈率不同。文獻報道，在DOTS質量高的地區，MDR-TB治愈率為50%～60%［6］。因此減少MDR-TB發生及發展更重要。

三、重視未接受治療MDR-TB患者的管理

項目中未接受治療的MDR-TB患者占44．1%，其中18．8%死亡、15．8%在等待藥敏結果期間采用規劃方案治療痰菌轉陰，這兩類患者占34．6%，不會產生傳播危害。剩下65．4%的未治療者未納入項目的原因為：33．7%無有效治療方案，19．8%拒絕治療，11．9%失訪。

不能構成有效方案者占未治者的比例較高（33．7%），對此類患者如何處理，依據各地區疫情和經濟條件不同而有所差異，但有一個共同的原則就是盡量減少其傳播的危險。愛沙尼亞、拉脫維亞和托木斯克對MDR-TB患者集中收治，不僅免費醫療，還提供一定經濟補助，待其痰菌轉陰后方可進行社會活動［7］。建議在高疫情國家，每個省或市建立一個遠離中心城區的MDR-TB治療中心，集中收治本地區的MDR-TB患者，直至其痰菌轉陰，當然一定的經費保障是前提。

對拒治和失訪者使其接受治療，需要法律或者政策保障。目前在中國結核病為乙類傳染病，尚無強制性診療措施。俄羅斯、古巴規定拒治者限制其外出，以促進患者完成療程［8］。古巴的結核病管理已經得到了認可。在日本，為了加強結核病的治療和管理，2005年制定了有關結核病的法規，對涂片陽性的患者采取強制性的隔離治療［9］。

等待藥敏結果期間采用規劃方案治療痰菌轉陰患者短期內可能無傳染性，建議動態觀察，每3個月進行痰涂片和痰培養檢測，一旦發現陽性，立即實施耐多藥方案治療。

四、及時監測和處理不良反應，可以提高MDRTB治療成功率

治療的128例MDR-TB患者有不良反應者109例（85．2%），其中胃腸道反應最高（61．7%）。97．7%為輕中度不良反應，通過對癥處理或調整治療方案可緩解。因重度不良反應臨床終止治療3例（2．3%）。Nathanson等［10］報道5個耐藥結核病控制項目中818例患者不良反應發生率以惡心、嘔吐，腹瀉最常見（分別為32．8%和21．1%）；該研究因不良反應而完全終止治療者僅占2%［10］。因此及時的評估、監測和處理不良反應是非常重要的；應在治療前培訓患者，使其知曉可能發生的不良反應，一旦不適及時就診。盡管面臨諸多挑戰，只要醫護人員受過良好培訓、對患者實施人文關懷，早期發現和及時處理不良反應，是可以提高治療成功率的。

五、培養MDR-TB患者治療依從性，減少中斷治療

MDR-TB患者既往治療依從性很可能存在問題［11］，由于大量藥物組成的長療程治療方案可能導致更多不良反應，MDR-TB治療依從性更為困難［12］。因此，MDR-TB患者更容易發生治療依從性不佳，導致中斷治療。本研究22例（17．2%）患者中斷治療，其中依從性不佳自行停藥者比例達77．3%。建議提高MDR-TB治療依從性策略，主要包括以患者為中心的疾病宣教、DOT、社會經濟支持、情感支持、藥物不良反應管理及監測系統等。當有足夠的支持措施和很好的依從性時，MDR-TB的治療可以取得成功［13］。

綜上所述，盡管面臨MDR-TB患者接受治療率低、治療藥品種類多、療程長、不良反應發生率高、治愈率不高等挑戰，通過項目實施，積累了MDR-TB患者發現、治療管理及不良反應處理等經驗，取得了一定效果。控制MDR-TB疫情需要預防和治療并重。由于本研究還有部分患者正在治療中，暫不能得到治療結果的完整信息，有待今后進一步分析。

［1］World Healt h Or ganization．Guidelines f or t he progra mmatic management of drug-resistant tuberculosis．Geneva：WHO，2006．

［2］中國全球基金結核病項目辦公室．第五輪中國全球基金結核病項目耐多藥結核病防治實施方案，北京：中國全球基金結核病項目辦公室，2006．

［3］衛生部疾病預防控制局，衛生部醫政司，中國疾病預防控制中心．中國結核病防治規劃實施工作指南（2008年版）．北京：中國協和醫科大學出版社，2009：52．

［4］World Healt h Organization．Guidelines f or sur veillance of dr ug resistance in t uberculosis．Geneva：WHO，2009．

［5］World Health Organization．Treat ment of tuberculosis：guidelines f or national programmes．3rd ed．Geneva：WHO，2003．

［6］Dye C，Williams BG．Criteria f or the control of drug-resistant tuberculosis．Proc Natl Acad Sci U S A，2000，97（14）：8180-8185．

［7］Nat hanson E，La mbregts-van Weezenbeek C，Rich ML，et al．Multidr ug-resistant tuberculosis management in resource-li mited settings．Emer g Infect Dis，2006，12（9）：1389-1397．

［8］Georgina K．Russia’s prisons f uel dr ug-resistant t uberculosis．Lancet，2009，9（10）：594．

［9］Miyake S．The new measures against tuberculosis in Japan．Kekkaku，2007，82（12）：929-31．

［10］Nat hanson E，Gupta R，Huamani P，et al．Adverse events in t he treat ment of multidr ug-resistant tuberculosis：results fro m the DOTS-Plus initiative．Int J Tuberc Lung Dis，2004，8（11）：1382-1384．

［11］Mitchison DA．How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy f or tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，1998，2（1）：10-15．

［12］Chaulk CP，Chaisson RE，Lewis JN．Treating multidr ug-resistant tuberculosis：co mpliance and side effects．JA MA，1994，271（2）：103-104．

［13］Mit nick C，Bayona J，Palacios E，et al．Co mmunity-based t herapy f or multidr ug-resistant tuberculosis in Li ma，Per u．N Engl J Med，2003，348（2）：119-128．