羥氯喹對原發性干燥綜合征患者ESR、CRP等指標的影響

董菽茜

羥氯喹對原發性干燥綜合征患者ESR、CRP等指標的影響

董菽茜①

目的：總結原發性干燥綜合征(PSS)患者的臨床特點，探討羥氯喹治療原發性干燥綜合征的臨床療效與安全性。方法：對35例PSS患者的臨床與相關臨床資料進行回顧性分析，對35例患者進行羥氯喹治療，觀察治療前后相關指標的變化及藥物的毒副反應。結果：35例中除1例因肺間質疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，34例均病情好轉。治療6個月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗體均較治療前顯著下降，差異有統計學意義(P<0.05)。所有患者的肝、腎功能檢測均未見異常，有2例患者服藥2個月后出現短暫視物模糊癥狀，眼底檢查未發現異常。所有患者隨訪6個月~2年，眼底檢查未見異常。結論：PSS患者早期癥狀不典型，容易誤診、漏診，診斷時應注意綜合臨床癥狀。HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM等指標的水平，不良反應少見且癥狀較輕，有良好的眼部安全性。

干燥綜合征； 臨床表現； 診療體會

干燥綜合征是一種慢性系統性自身免疫性疾病，屬于風濕類疾病中一種相對少見的疾病，臨床主要以侵犯唾液腺、淚腺為主，伴有類風濕性關節炎或其他結締組織疾病者如系統性紅斑狼瘡、破皮病、皮膚炎等為繼發性干燥綜合征，單純的口眼干燥癥稱為原發性干燥綜合征(PSS)。臨床上本病患者90%以上為女性，30~40歲發病占大多數[1]，本病也常合并淋巴瘤。國外文獻報道顯示羥氯喹(HCQ)治療PSS可減輕患者的關節痛和改善患者的免疫學指標。本文旨在探討羥氯喹治療PSS的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇筆者所在醫院2009年1月-2011年12月的住院及門診PSS患者35例，診斷符合2002年PSS國際分類(診斷)標準，其中男4例，女31例，年齡27~69歲，平均(45.11±9.57)歲，病程1~54個月，平均(11.7±15.2)個月。35例主要臨床表現及發生率為：關節癥狀23例(65.71%)，口干20例(57.14%)，眼干18例(51.43%)，猖獗齲齒17例(48.57%)，發熱14例(40.00%)，吞咽困難11例(31.43%)，腮腺腫大15例(42.86%)。

1.2 方法 35例患者每天服用HCQ 400 mg，分2次口服，療程≥6個月。

1.3 觀察指標 治療前和治療后6個月檢查患者的血沉(ESR)、C-反應蛋白(CRP)、IgG、IgM和類風濕因子(RF)、抗SSA抗體。

1.4 統計學處理 使用PEMS 3.1統計學軟件進行統計分析，計量資料以(±s)形式表示，采用t檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床效果 35例中除1例在治療3個月時因肺間質疾病和肺部感染致呼吸衰竭死亡外，余34例均予對癥及替代治療，病情均逐漸好轉。治療6個月后患者的ESR、CRP、IgG、IgM、RF和抗SSA抗體均較治療前顯著下降，比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者HCQ治療PSS客觀指標變化情況(±s)

表1 患者HCQ治療PSS客觀指標變化情況(±s)

時間 例數(例) ESR(mm/h) CRP(mg/L) IgG(g/L) IgM(g/L) RF(u/L) 抗SSA抗體(×10-2)治療前 35 29.27±13.55 27.91±11.53 54.38±33.62 2.89±1.04 57.47±33.82 69.84±37.55治療6個月后 34 18.37±12.52 19.18±10.37 37.85±22.19 1.27±0.82 42.47±27.87 51.24±31.76

2.2 不良反應 所有患者的肝、腎功能檢測均未見異常，有2例患者服藥2個月后出現短暫視物模糊癥狀，眼底檢查未發現異常，所有患者隨訪6月~2年的眼底檢查未見異常。沒有患者因不良反應停藥。

3 討論

PSS患者常訴眼內異物感、燒灼感、眼癢、眼干、眼瞼沉重感，眼前幕狀遮蔽感覺或有眼痛、畏光，均由淚腺病變和淚液分泌減少所產生的干燥性角膜結膜炎所致。唾液減少，吞咽干的食物有困難，需要飲水幫助，味覺減退，舌及口角開裂疼痛，少數可因咽干和食道干燥而引起吞咽困難，部分患者伴關節疼痛，以肘和膝關節多見[2]。

部分PSS患者淚腺腫大，球結膜血管擴張，白色或黃色粘稠絲狀分泌物，角膜小血管增生，結膜或角膜干燥，失去光澤。伴有感染時，嚴重病例可發生角膜穿孔、眼色素層炎，或前房積膿。由于唾液少，易生齲齒。半數左右患者腮腺腫大，大多數為雙側對稱，可反復發作或呈慢性進行性腫大，部分患者尚可有頜下腺或附近淋巴結腫大。鼻腔干燥結痂，嗅覺不靈，咽喉干燥、聲音嘶啞。部分患者可發生肝臟腫大。

PSS的一般治療應適當休息，保證充足的睡眠，避免過勞，室內保持一定濕度，預防上呼吸道感染。干燥性角膜炎的治療可用1%甲基纖維素生理鹽水反復點眼[3]。口腔干燥的治療常用液體溫潤口腔，用2%甲基纖維素生理鹽水漱口，預防真菌感染，注意口腔衛生，定期檢查牙齒。

PSS患者的全身治療可選用皮質激素，使用皮質激素的指征為有神經系統改變，有血液系統改變，有肺間質改變。可選用潑尼松60~100 mg/d，2周后減量，或琥珀酸氫化可的松500 mg/d靜注，3~5 d后改為口服[4]，或選用甲基潑尼龍。免疫抑制劑可選用環磷酰胺，沖擊法為800~1000 mg/次，或者間歇給藥為200 mg，隔日1次。合并周圍神經炎用硫唑嘌呤50~100 mg/d，病情緩解后選用較少維持量。治療期間應注意觀察血常規，如白細胞總數低于4×109/L，或血小板低于10萬/mm3，應停藥觀察。

羥氯喹為4-氨基喹啉衍生物類抗瘧藥，作用和機制與氯喹類似。Pelletier等首先從中分離出活性物質——奎寧和金雞寧[5]。倫敦內科醫生Payne在他的研究生畢業論文中第一個描述用奎寧治療風濕病獲得成功。20世紀上半葉，這類藥物的化學合成獲得成功，提高了其風濕類疾病的治療效果，從而推動了抗瘧藥用于風濕病的治療。俄國人Prokoptchouk第一個發表了阿的平治療紅斑狼瘡的較系統的報告，由于他的論文是用俄文寫成，當時鮮為人知。Page發表了用阿的平治療紅斑狼瘡(LE)獲得成功的報告，在所報告的19例中，17例的皮損獲得改善，2例合并類風濕關節炎也得到緩解，1/3病例的全身癥狀全部緩解。在他的成功報告影響下，多個研究組開始用抗瘧藥治療類風濕關節炎(RA)[6]。Bag-nail等報告用氯喹治療RA 108例，36%獲得病情緩解，35%明顯進步。同時，有人報告了用羥氯喹獲得療效相同而不良反應較少的結果。隨著使用病例的增加和使用時間的延長，這類藥物的不良反應也逐漸暴露出來。Hobbs等首先發現，抗瘧藥可引起視網膜病變，導致患者眼睛失明。西方4種主要醫學雜志為此提出，抗瘧藥會引起失明的警告。《英國藥典》明文指出：“氯喹的療效有限而毒性常見且嚴重，如發生不可逆性視網膜病變等。”但是，隨后對抗瘧藥的毒性和療效的詳細分析研究結果表明，這個結論的根據不足[7]。醫生們發現，只要適當減少藥物劑量，視網膜病變是可以避免的。因此，抗瘧藥至今仍被較廣泛地應用于LE和RA等的治療。

對于羥氯喹治療原發性干燥綜合征國內最近幾年亦有報道。羥氯喹化學結構與氯喹相似，是氯喹4位氮原子上的乙基被羥乙基取代的衍生物，其作用與氯喹相同，但毒性僅為氯喹的一半。此外，本藥也具有抗炎、免疫調節作用，為治療風濕類疾病提供了依據[8]。

本藥口服生物利用度約為74%，給藥后約2~4.5 h達血藥濃度峰值，藥物吸收后在眼、肝、腎、肺和腎上腺等組織、器官中廣泛分布，紅細胞中藥物濃度高于血藥濃度2~5倍。本藥可透過胎盤屏障，少量藥物可進入乳汁中。本藥血漿蛋白結合率約為50%，藥物部分在肝臟代謝為具有活性的脫乙基代謝物，主要經腎緩慢排泄，其中23%~25%為原形藥物，酸化尿液可增加藥物隨尿液排泄[9]。t1/2約為32~40 d。

綜上所述，HCQ可以降低ESR、CRP、IgG、IgM，不良反應少見且癥狀較輕，有良好的眼部安全性。雖然HCQ視網膜病變發生率很低，但由于暫時缺乏有效的治療手段，所以建議服用HCQ的患者每隔6個月進行眼科檢查。

[1] 史群，趙巖，李玲，等．羥氯喹治療原發性干燥綜合征前瞻性臨床研究初探[J]．中華風濕病學雜志，2008，12(4)：258-260．

[2] 曹景泉，趙麗娟，肖衛國，等.硫酸羥氯喹治療NOD小鼠干燥綜合征療效及對IL-1β和TNF-α產生的影響[J].中華風濕病學雜志，2006，10(9):542-544.

[3] Brito-Zern P， Soria N， Muoz S， et al. Prevalence and clinical relevance of autoimmune neutropenia in patients with primary Sjgren’s syndrome[J]．Semin Arthritis Rheum，2009，38(5)：389-395．

[4] 張乃錚.原發性干燥綜合征的診斷[J].中華風濕病學雜志，2004，8(4):193-195．

[5] 陳曉香，張永娟，劉喜權．干燥綜合征并自身免疫性肝炎一例[J].臨床誤診誤治，2007，20(3)：12．

[6] 周新榮，張木勛．原發性干燥綜合征并遠端腎小管酸中毒及腎性骨病[J]．臨床誤診誤治，2007，20(3)：78-79．

[7] 帥世全，孫紅兵.羥氯喹治療原發性干燥綜合征的臨床觀察[J].西部醫學，2011，23(7):1281-1283.

[8] 中華醫學會．臨床治療指南風濕病分冊[M]．北京：人民衛生出版社，2005：42-43．

[9] 印斌.帕夫林聯合硫酸羥基氯喹治療非系統受累干燥綜合征臨床觀察[J].中國醫學創新，2011，8(35):20-22.

10.3969/j.issn.1674-4985.2012.24.054

①山東省單縣中心醫院 山東 單縣 274300

董菽茜

2012-04-23) (本文編輯：王宇)