鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆及對IGF-1影響的臨床研究

高重陽

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是指有缺血性卒中、出血性卒中和造成記憶、認知和行為等腦區低灌注的腦血管疾病所致的嚴重認知功能障礙綜合征［1］，是僅次于阿爾茨海默病導致老年人癡呆的最常見病因。腦內膽堿能功能異常是VD發病的主要原因之一，同時腦內廣泛存在的胰島素樣生長因子-1(IGF-1)作為一種非選擇性的神經營養因子在改善認知功能障礙方面具有重要作用，目前對于VD患者IGF-1水平變化方面的研究資料相對較少，同時對干預VD患者IGF-1水平變化影響的藥物研究資料也不多。我們使用膽堿酯酶抑制劑鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆患者，對其療效進行了觀察，并觀察治療前后患者IGF-1水平變化，以了解該藥對IGF-1的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2009年7月～2010年7月期間我院神經內科門診及病房就診的血管性癡呆患者98例，隨機分成治療組51例和對照組各47例。其中治療組男28例，女23例，年齡56～84歲，平均64.3±8.2歲，對照組男25例，女22例，年齡54～85歲，平均65.1±8.4歲。以上患者診斷均符合中華醫學會神經病學分會制定的《血管性癡呆診斷標準草案》中的診斷標準［2］。排除因頭部損傷、阿爾茨海默病、腦炎病史或能引起癡呆的其他疾病導致的癡呆;抑郁癥或其它精神障礙者;嚴重的神經功能缺損者;合并嚴重心、肺、腎功能障礙者。兩組患者在性別、年齡、癡呆程度等方面比較差異無統計學意義(P＞0.05)。另選同期在我院健康體檢相應年齡段的健康者38例為正常對照組。

1.2 治療方法 對照組根據患者合并疾病情況給予控制血壓、血糖、降脂、抗血小板聚集、改善腦循環等治療，治療組在對照組的治療基礎給予鹽酸多奈哌齊5mg/d。兩組均i治12w。

1.3 實驗室檢測 觀察組和對照組均于治療前1d和治療后次日抽取靜脈血2ml留取標本，正常對照組1次抽取標本檢驗。采用酶聯免疫吸附雙抗夾心試驗測定IGF-1的含量，操作步驟嚴格按說明書進行。試劑盒由北京科美生物技術有限公司提供。并監測血常規、尿常規、肝腎功能、血糖、血脂及心電圖。

1.4 療效評定 分別于治療前和治療后12w對所有VD患者采用簡易精神狀態量表(MMSE)、日常生活能力量表(ADL)和癡呆程度量表(CDR)進行認知能力，日常生活能力和癡呆程度進行評價。依據MMSE評分的增高率進行療效判定，顯效:增高率＞20%;有效:增高率12% ～19%;無效:增高率＜12%。MMSE增高率=(治療后分-治療前分)/治療前分×100%。

1.5 統計學方法 采用SPSS 11.5統計軟件對資料進行統計分析。計量資料以χ±s表示，采用t檢驗，計數資料采用χ2檢驗，P＜0.05被認為有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組總有效率明顯高于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較

2.2 兩組治療前后MMSE、ADL、CDR評分比較 治療組治療后MMSE評分明顯升高，ADL和CDR評分明顯下降，與治療前比較差異均具有統計學意義(P ＜0.01)。治療后治療組 MMSE、ADL、CDR評分均優于對照組，差異均具有統計學意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后MMSE、ADL、CDR評分比較

2.3 各組不同時期IGF-1水平比較 治療組和對照組治療前IGF-1水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)，但均明顯低于正常對照組，差異具均有統計學意義(P＜0.01)。治療后治療組IGF-1水平明顯升高，與對照組比較差異具有統計學意義(P＜0.05)。見表3。

表3 各組不同時期IGF-1水平比較(pg/L)

3 討論

VD 是在廣泛動脈硬化基礎上全腦血流量下降，腦實質多發小灶性缺血改變和特定皮質神經傳導功能缺失的結果，臨床以記憶力、計算力、注意力及執行功能等方面的智能衰退為主要表現。乙酰膽堿存在于神經突觸之間，是腦內一種十分重要的神經遞質。大腦內的乙酰膽堿主要與記憶、學習等認知功能有關，而當其水平下降時可能會引起記憶等方面的認知功能減退，因此它對大腦的記憶及思維功能起著重要作用［3］。目前有研究表明VD患者發生認知功能障礙可能是腦內的膽堿能神經纖維束分別投射至大腦皮質杏仁核通路上發生腦損傷，從而阻斷膽堿能神經傳導，使海馬、顳葉、額葉等認知功能相關區域的乙酰膽堿活性下降，造成相關區域的乙酰膽堿遞質濃度水平下降所致［4］。

鹽酸多奈哌齊是一種高選擇性、非競爭性、可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制劑，其活性持續時間長且沒有外周作用，能夠提高中樞神經系統，特別是大腦皮質和基底節神經突觸中乙酰膽堿濃度，從而改善癡呆患者的認知功能［5］。同時，它還可激活N受體抑制谷氨酸神經毒性，減輕自由基對腦神經細胞的損害，增加全腦血流量，達到保護腦細胞、促進腦功能恢復作用［6］。本研究將鹽酸多奈哌齊用于治療VD上，發現治療后治療組MMSE、ADL|和CDR評分均優于同期對照組(P＜0.05)，可有效改善認知功能障礙和日常生活能力，具體表現為患者記憶力、計算力、語言、運用能力的提高。

胰島素樣生長因子-1(IGF-1)作為一種非選擇性的神經營養因子，在中樞神經系統中分布廣泛，其在神經系統的增殖、分化和神經功能的調控方面具有重要的作用［7］。目前大量研究證實IGF-1主要通過促進海馬 CA1區興奮性突觸傳遞［8，9］以及海馬的血管［10］和神經再生［11］，從而在認知功能中發揮重要作用。本研究觀察了VD患者治療前后IGF-1水平變化規律，其結果發現治療組和對照組治療前IGF-1水平均明顯低于正常對照組(P＜0.01)。治療后治療組IGF-1水平明顯升高，且高于對照組水平(P＜0.05)。說明IGF-1含量的動態變化與VD密切相關，同時也提示鹽酸多奈哌齊可提高VD患者IGF-1水平來改善認知功能。國外研究就曾發現多奈哌齊可能通過激活感覺神經元從而促進大鼠海馬IGF-1的表達，進而改善認知功能，而這些作用可能是不依賴于其膽堿酯酶抑制劑活性的［12］。

綜上所述，鹽酸多奈哌齊能夠顯著改善血管性癡呆患者的認知功能和日常生活能力，并能提升VD患者IGF-1水平，提示通過積極手段提升IGF-1水平對于VD的預防和治療有著重要意義。

［1］賈建平.神經病學［M］.北京:人民衛生出版社，2008.205-206.

［2］中華醫學會神經病學分會.血管性癡呆診斷標準草案［J］.中華神經科雜志，2002，35(4):246-247.

［3］郝文莉.鹽酸多奈哌齊治療血管性癡呆33例臨床療效觀察［J］.中國現代藥物應用，2010，4(8):125-126.

［4］王偉良，蔣世峰，徐偉民，等.鹽酸多奈哌齊與石杉堿甲治療血管性癡呆的療效觀察［J］.河北醫學，2010，16(10):1163-1166.

［5］徐淑云、潘大滓，徐梅玉.多奈哌齊治療血管性癡呆的療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2008，17(13):1997-1998.

［6］王忠功，彭愛學，張廣慧，等.鹽酸多奈哌齊與尼莫地平治療血管性癡呆的療效研究觀察［J］.中華全科醫學，2009，7(9):947-948.

［7］Torres-Aleman I.Toward a comprehensive neurobiology of IGF-1［J］.Dev Neurobiol，2010，70:384-396.

［8］Ramsey MM，Adams MM，Ariwodola OJ，et al.Functional characterization of des-IGF-1 action at excitatory synapses in the CA1region of rat hippocampus［J］.Neurophysiol，2005，94:247-254.

［9］Xing C，Yin Y，Chang R，et al.Effects of insulin like growth the factor l on synaptic excitability in cultured rat hippocampus neurons［J］.Exp Neurol，2007，205:222-229.

［10］Harada N，Narimstsu N，Kurihara H，et al.Stimulation of sensory neurons improves cognitive function by promoting the hippocampal production of insulin like growth factor in mice［J］.Transl Res，2009，154:90-102.

［11］Trejol JL，Lorens-Martin MV，Torres-Aleman I.The effects of exercise on spatial learning and anxiety-like behavior are mediated by an IGF-1 dependent mechanism related to hippocampal neurogenesis［J］.Mol Cell Neurosci，2008，37:402-411.

［12］Narimalsu N，Harada N，Kurihara H，et al.Donepezil improves cognitive function in mice by increasing the production of insuliar-like growth factor in the hippocampus［J］.JPhamacol Exp Ther，2009，330:2-12.