臨床孤立綜合征磁共振波譜的臨床應用

趙紅領 劉惠萍 高絢照 馬連萍

臨床孤立綜合征(clinically isolated syndrome，CIS)是指首次因中樞神經系統炎性脫髓鞘事件而導致的一組臨床綜合征［1］。病灶特點表現為時間上的孤立［2］，且臨床癥狀持續24 h以上。常規MRI對CIS主要用于對病灶的檢出、分布和形態觀察，而不能提供其病理生理變化的定量信息。1H-MRS作為一種無創性的檢查方法，可以提供腦的代謝信息，而且在顯示組織的生化特征方面優于常規MRI。由于代謝異常通常早于結構的變化，1H-MRS還可以檢測到常規MRI不能顯示的異常［3］。本研究采用高場強(3.0T)的1H-MRS技術，對我院6例確診的CIS患者腦內病灶、病灶鄰近或對側表現正常腦白質(normal-appearing white matter，NAWM)的主要代謝產物進行定量分析，以探討1H-MRS技術在CIS患者的臨床應用價值。

1 方法

1.1 研究對象 收集2009年1月至2011年10月我院神經內科病區診治的6例臨床表現、實驗室檢查和影像學特點均符合2010年修訂的中國多發性硬化診斷和治療專家共識診斷標準［1］的CIS患者。在高磁場下(3.0T)均行常規 MRI、1H-MRS檢查，其中男2例，女4例，年齡25～55歲，平均(43.3±12.7)歲，病程1～8 d，平均(5.0±2.6)d。根據 MRI表現將CIS患者分為病灶組和病灶鄰近或對側表現正常腦白質的NAWM組。另外，按年齡、性別及例數相匹配，選擇經臨床和影像學檢查排除神經系統疾病的健康自愿者5名作為對照組，其中男2例，女3例，年齡22～56歲，平均(38.3±14.2)歲。對自愿者均施行了知情告知。

1.2 掃描方法 采用GE 3.0T MEDICAL SYSTEMS SIGNA EXCITE GEMS，使用正交頭線圈，常規 MRI、1H-MRS檢查。常規MRI掃描時行橫斷面、矢狀面、冠狀面T1WI、T2WI掃描。序列主要參數:T1WI TR 2735.0 ms，TE 8.4 ms;T2WI TR 4500 ms，TE 120.0 ms。層厚均為 6.0 mm，矩陣 512 × 512，2次信號采集。1H-MRS檢查時均采用Probe-SV定位掃描，進行頻譜測定，Probe-SV 掃描參數:TR=1500 ms，TE=35 ms，FOV=24 cm×24 cm，VOI=2×2×2 cm3，NEX=8;定位像為橫軸位FRFSE序列，掃描參數為 TR=2300 ms，TE=105.2 ms;Flip Angle=0°;層厚 =5 mm;Spacing=0;NEX=2;Time=2.0 min。興趣區定位于病灶區、病灶鄰近或對側表現正常的NAWM區(圖 A、B)。對 CIS患者選取 9處病灶和 6處NAWM作為感興趣區，對志愿者選取正常白質7處作為興趣區，排除靠近腦脊液、骨骼等的病灶。同時采用化學位移選擇飽和法進行水抑制。

1.3 圖像采集與分析 觀察CIS患者1H-MRS圖像上的表現，1H-MRS中的主要代謝物峰的確定參考以下位置［3］:N-乙酰天門冬氨酸(NAA)2.02ppm;肌酸(Cr)3.02ppm;膽堿(Cho)3.22ppm;谷氨酰胺和谷氨酸(Glx)2.1～2.55ppm;肌醇(mI)3.56 ppm;脂質(Lip)0.8～1.3ppm;乳酸(Lac)1.33ppm。在代謝圖上讀取各代謝物峰下平均面積，代表代謝物濃度的半定量值，以 Cr為參照物，觀察 Cho、mI、Glx、NAA、Lip、Lac 的變化。

1.4 統計學方法 采用SPSS 17.0統計軟件進行分析。對CIS病灶組、NAWM組和對照組的測量指標分別行兩兩比較，進行獨立樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 CIS的1H-MRS表現 CIS病灶、NAWM 組 NAA、Cr、Cho、mI峰均下降，Lac峰均升高，Lip峰變化均不明顯(附圖3、圖4)。正常對照組表現為NAA峰高于Cho峰(圖5)。

圖3 示(如圖1顯示的)病灶區MRS圖像

圖4 示(如圖2顯示的)NAWM區MRS圖像

圖5 示正常白質MRS圖像

2.2 主要代謝產物的定量分析 CIS患者病灶組、NAWM組和正常對照組NAA/Cr、NAA/Cho、Cho/Cr比值的比較見表1。

表1 CIS病灶組、NAWM組與對照組不同代謝物率之間的比較()

表1 CIS病灶組、NAWM組與對照組不同代謝物率之間的比較()

注:與對照組比較，aP＜0.01;與NAWM組比較，bP＜0.01

NAA/Cr Cho/Cr mI/Cr NAA/Cho CIS組 病灶 9 1.50±0.17a 1.09±0.14ab 0.52±0.13 1.40±0.28組別 興趣區(個)ab NAWM 6 1.67±0.15a 0.93±0.02a 0.61±0.08 1.79±0.16a對照組1.82±0.08 0.83±0.11 0.56±0.08 2.10±0.25 7

3 討論

3.11H-MRS的主要波峰及意義1H-MRS是目前唯一能在活體狀態下反映腦組織化學物質及其代謝物含量變化的無創性成像方法。通過短回波，可更多地顯示1H-MRS各個代謝產物波峰，NAA反映神經元損傷程度，Cho反映髓鞘崩解和膜磷脂釋放，Cr與細胞代謝功能障礙有關，mI與膠質增生有關，Lac出現表示組織無氧代謝，Lip出現表明細胞釋放脂質和組織壞死［4］。

3.21H-MRS在CIS病灶和NAWM區中的代謝異常和意義本研究表明，CIS病灶區、NAWM 內 NAA、NAA/Cr、NAA/Cho均明顯降低，與正常對照白質區相比較有顯著性差異，提示前二者均有神經元和軸索的損傷，但CIS病灶區和NAWM區之間的NAA、NAA/Cr卻無差異，與國內李明智［5］報道相一致。Wattjes在高場強(3.0T)下的MRS研究發現，與對照組比較，多發性硬化 (multiple sclerosis，MS)組和 CIS組總NAA(total of NAA，tNAA)水平顯著降低，而MS組NAWM平均肌醇水平和肌醇/肌酸比值升高，提示確診型MS患者膠質細胞活動增強，在CIS階段已有明顯軸索損害跡象［6］。同樣，Wattjes的相關高場強(3.0T)MRS前瞻性研究［7］也顯示，轉化為MS的CIS患者基線MRS的NAWM中tNAA水平顯著降低，mI水平雖有升高但未達到統計學差異，Cho、Cr均未見明顯改變，提示CIS組患者NAWM中反映軸索損害的tNAA是CIS向MS轉化的一個高危性充分預測指標。

大量研究表明NAWM區并不是靜止的。Vrenken等［8］的研究表明:在MS各種亞型NAWM區與對照組比較，總tNAA/tCr降低，但總tNAA無變化而是tCr增高，分別定量測定NAA和NAAG(2.04 ppm)，其中NAAG有輕度的增加，NAAG的增加推測是因膠質細胞的增加，是否與神經保護效應有關須作進一步的探討。Siger等［9］研究了輕度MS患者NAWM區，結果認為雖然 NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr與對照組比較有差別，卻沒有統計意義。Tiberio［10］則通過2年跟蹤隨訪早期MS患者，在疾病的早期雖然有神經元和軸索的損傷致NAWM區總tNAA降低，但治療后可恢復到正常水平，可見NAWM區的研究結果目前差異較大，其真正的病理生理機制并不清楚。

本研究還顯示CIS病灶區、NAWM內Cho/Cr均升高，與正常對照白質區相比有顯著統計學意義，提示CIS病灶、NAWM均有明顯髓鞘的脫失，表明二者均有急性脫髓鞘和炎癥的存在。有關CIS NAWM內Cho/Cr水平的變化與國外文獻報道不一致。Wattjes［7］認為 CIS患者 NAWM Cr、Cho均未見明顯改變，故Cho/Cr變化不明顯。同時，在本組資料中，CIS病灶區和NAWM區之間的Cho/Cr水平亦有顯著差異，提示病灶區的髓鞘脫失更明顯，未見國內外相關報道。另外CIS病灶、NAWM mI/Cr水平與正常對照白質區相比均無顯著差異，提示CIS病灶、NAWM膠質增生不明顯，與李明智［5］報道相一致，但Fernando等［11］認為NAA再生性能好，不能精確判斷疾病的嚴重程度，存在于膠質細胞、反應膠質增生的肌醇(inositol，Ins)更有臨床意義。他們研究了96例起病為CIS的NAWM區代謝情況，與對照組比較，所有患者Ins、Cr、Ins/Cr均升高，表明Ins升高對MS早期病變具有診斷價值，作者追蹤了CIS患者14年后32/41進展為MS，且此類患者的Ins升高，但Ins升高與臨床擴展障礙功能等級評分之間缺乏相關性。本研究中CIS病灶、NAWM mI/Cr水平無變化，可能與樣本量偏小有關。

Lac的增加是炎性細胞代謝的結果，反映了腦室周圍炎癥，提示急性脫髓鞘。本組CIS病灶、NAWM的Lac峰均升高，尤以前者明顯，同時發現二者的Lip峰則無明顯變化，表明CIS病灶、NAWM組織存在明顯的無氧代謝，而組織壞死不明顯。由于在研究中未能在代謝圖上讀取Lac、Lip峰下平均面積，故未測定其濃度的半定量值，僅僅觀察了其峰值的變化。

3.31H-MRS對CIS的臨床價值 CIS時中樞神經系統發生炎癥、脫髓鞘、軸索損傷等病理改變，在常規MRI上這些病變的信號并特異性，無法區分。由于NAA減少特異性地反映了CIS患者軸索的病變和神經元的損傷，Cho的增高反映了髓鞘的崩解、含有Cho的膜磷脂的釋放及膜翻轉的增多，所以1HMRS能很好地區分這些病理改變，并能提供特異性病理改變信息，這將有助于臨床醫師對CIS的病理有更多理解和認識，在選擇治療方案、療效監測方面都有著非常重要的作用。

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