良附胃漂浮片的制備及體外溶出度的研究

田 靜 曹 靖 周曉琳 何周康

(湖南省兒童醫(yī)院藥劑科，湖南長(zhǎng)沙，410007)

近幾年胃漂浮片以一種新型的給藥體系越來(lái)越得到重視，它定位于胃內(nèi)，在胃內(nèi)能迅速吸水膨脹，形成凝膠而使比重減輕，可延長(zhǎng)藥物在胃中滯留時(shí)間，提高藥物的生物利用度［1］。良附丸最早記載于宋代《百一選方》和《醫(yī)說(shuō)》中，由高良姜、香附共同組方，粉碎成細(xì)粉，水泛丸，其功用行氣疏肝，祛寒止痛，常用于治療胃脘痛［2］。現(xiàn)在常用于治療急性胃炎。此方常用的劑型為丸劑［3］，但中藥丸劑在胃中停留時(shí)間較短。為了更好的發(fā)揮良附丸在胃內(nèi)作用的特點(diǎn)，延長(zhǎng)該制劑在胃內(nèi)的停留時(shí)間，減少給藥次數(shù)并提高生物利用度，將其設(shè)計(jì)為胃內(nèi)漂浮型片劑，通過(guò)良附胃漂浮片的研制，為今后中藥復(fù)方胃漂浮制劑的研究提供參考。

1 儀器與試藥

1.1 主要儀器 UV7150紫外分光光度計(jì)(日本島津公司);ZRC－8A型智能藥物溶出儀(天津大學(xué)精密儀器廠);TDP型單沖壓片機(jī)(上海天祥健臺(tái)制藥機(jī)械有限公司)。

1.2 試劑 高良姜、香附均購(gòu)于湖南省高橋藥材大市場(chǎng)，經(jīng)鑒定為正品;羥丙基甲基纖維素(HPMC)(上海卡樂(lè)康包衣技術(shù)公司提供);十六醇、微晶纖維素、丙烯酸樹(shù)脂Ⅳ號(hào)(江西制藥有限責(zé)任公司提供);碳酸氫鈉等輔料(分析純，市售)。

2 方法與結(jié)果

2.1 高良姜和香附細(xì)粉的制備 將高良姜和香附粉碎成細(xì)粉，過(guò)篩。

2.2 良附胃漂浮片的處方選擇 根據(jù)預(yù)試驗(yàn)，對(duì)常用的制備胃漂浮片的輔料進(jìn)行選擇，以起漂時(shí)間和漂浮維持時(shí)間為考察指標(biāo)，最后選出羥丙基甲基纖維素、十六醇、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉(CMC－Na)為輔料，再按照四因素三水平的正交設(shè)計(jì)表，以漂浮性能和釋放度為考察指標(biāo)，篩選最優(yōu)處方。因素水平表分別見(jiàn)表1、表2。

表1 因素水平表

表2 正交試驗(yàn)結(jié)果表

從表2極差的結(jié)果可以看出，四種因素對(duì)良附漂浮片的釋放度影響順序?yàn)锳＞C＞B＞D，根據(jù)因素水平表和正交試驗(yàn)表的綜合結(jié)果得出，最佳的處方選擇為:A1B2C2D3。

2.3 良附胃漂浮片的制備 按照優(yōu)選處方，稱取輔料以及良附細(xì)粉，每片含良附細(xì)粉混合物20mg，過(guò)80目篩后混勻，加入潤(rùn)濕劑95%乙醇溶液制軟材，24目篩制粒，于60℃干燥1 h，加入少量整粒硬脂酸鎂，測(cè)定含量并確定片重約為250mg，壓片即得。片劑硬度在3～4kg的范圍內(nèi)。

2.4 片劑釋放度的測(cè)定 取本品，照釋放度測(cè)定法(中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄XD第一法)，用溶出度測(cè)定法第二法裝置，以900mL鹽酸溶液(9－1000)為溶劑，溫度(37±0.5)℃，轉(zhuǎn)速為75r/min依法操作，經(jīng) 1、2、3、4、5、6、8、12、24h 分別取溶液 5mL，過(guò)濾，并及時(shí)補(bǔ)加5mL鹽酸溶液，精密量取續(xù)濾液4mL，用鹽酸溶液稀釋4倍，254nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度，計(jì)算累積釋放量。

2.5 漂浮性能實(shí)驗(yàn) 將按篩選的最優(yōu)處方制備成的漂浮片置于37℃，900mL的0.1mol/L的鹽酸溶液中，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50r/min，模擬胃蠕動(dòng)條件下觀察其漂浮性能。結(jié)果顯示，良附胃漂浮片均在5min以內(nèi)起漂，并達(dá)到在胃內(nèi)的漂浮時(shí)間均在18h以上。

2.6 標(biāo)準(zhǔn)曲線 精密量取α-香附酮對(duì)照品適量，用甲醇溶液稀釋至刻度，搖勻，作為貯備液，分別精密量取貯備液適量，用水制成 12.04μg/mL，16.06μg/mL，2.07μg/mL，24.08μg/mL，28.10μg/mL 的系列溶液，以鹽酸溶液為空白，在254nm處測(cè)定吸收度，測(cè)得回歸方程為A=0.0255C+0.0158(r=0.9989)。結(jié)果表明，α-香附酮在254nm濃度范圍內(nèi)，其吸收度與濃度呈良好線性關(guān)系。且日內(nèi)、日間精密度和回收率的相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差均＜2.0%，符合體外分析方法要求。

表3 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)

2.7 加樣回收率試驗(yàn) 精密稱取處方中α-香附酮對(duì)照品的80%、100%、120%和處方中各輔料，分別混合均勻，照紫外－可見(jiàn)分光光度法，(中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄ⅣA)，分別在254nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)，另以α-香附酮對(duì)照品適量，精密稱定，加水溶解并定量稀釋制成1mL含25μg的溶液，同法測(cè)定，計(jì)算回收率，結(jié)果見(jiàn)表3。由表可見(jiàn)，平均回收率為99.66%，RSD為0.15%(n=9)，回收率較好。

2.8 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一份供試品溶液，在0、1、2、4、8h分別照紫外－可見(jiàn)分光光度法(中華人民共和國(guó)藥典2010版二部附錄ⅣA)，在254nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 溶液穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

2.9 精密度試驗(yàn) 取同一份樣品溶液，照紫外－可見(jiàn)分光光度法(中國(guó)藥典2010版二部附錄ⅣA)在254nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度(A)，結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 精密度試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

3 結(jié)論

3.1 良附胃漂浮片處方輔料的選擇 在前人研究［4］的基礎(chǔ)上，我們對(duì)多種輔料進(jìn)行綜合選擇，最后選用羥丙基甲基纖維素、十六醇、碳酸氫鈉、羧甲基淀粉鈉。并用正交設(shè)計(jì)進(jìn)行處方優(yōu)化，最后得到符合胃漂浮片要求的處方。同時(shí)在研究中發(fā)現(xiàn)，碳酸氫鈉做為起漂劑，所占比例要適中，否則會(huì)影響其他輔料對(duì)片劑的作用，導(dǎo)致有效物質(zhì)的溶出減少。

3.2 壓片硬度對(duì)胃漂浮片的影響 由于胃漂浮片劑型的特點(diǎn)，片劑硬度對(duì)起漂時(shí)間和持續(xù)漂浮時(shí)間都有影響。文獻(xiàn)報(bào)道硬度在小于5kg時(shí)，可滿足胃漂浮片的要求［5］，本次試驗(yàn)在前人研究的基礎(chǔ)上，對(duì)片劑硬度進(jìn)行檢查，發(fā)現(xiàn)硬度在3～4kg時(shí)較好，其起漂時(shí)間和持續(xù)漂浮時(shí)間和釋放度符合胃漂浮片的要求，而硬度為5kg的片劑，在釋放度上少于硬度為3～4kg的片劑。硬度對(duì)胃漂浮劑型的影響可能與具體的藥物以及優(yōu)化處方最后所選擇的輔料有關(guān)系，需要具體的胃漂浮片選擇合適的壓片硬度。

［1］喬繼文.一種藥物劑型 －胃漂浮片［J］.山西醫(yī)藥雜志，2008，37(12):1131.

［2］魏蘭福，田耀州，夏軍權(quán)，等.良附中藥配方顆粒與飲片湯劑治療胃腕痛臨床對(duì)比研究［J］.時(shí)珍國(guó)醫(yī)國(guó)藥，2009，20(3):612 －614.

［3］伏學(xué)，程小娟.良附丸臨床應(yīng)用心得［J］.中醫(yī)臨床研究，2010，2(23):95－96.

［4］史振祺，蔣新國(guó).胃漂浮片的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志，2003，34(1):199 －201.

［5］胡志方，郭慧玲，胡律江.中藥胃漂浮型控釋片輔料種類、配比與載藥量的多元相關(guān)性研究［J］.江西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，18(6):32－33.