老年ACS合并T2DM患者血漿大內皮素、NT-pro BNP、hs-CRP與冠脈病變的相關性

蔣曉棟，吳永健，俞夢越，裴漢軍，蔡 松

2型糖尿病（T2DM）發病率在我國逐年上升，2008年中國居民調查數據顯示，20歲以上成年人糖尿病（DM）患病率為9.7%，到目前患病人數估計已接近1億。而DM患者發生嚴重心血管事件［急性冠脈綜合征（ACS）、心力衰竭（CHF）等］的危險性是非DM患者的2倍～4倍，病情較后者更嚴重，預后更差。近年來國內外大量研究［1-3］顯示，血漿大內皮素（Big ET-1）是慢性心力衰竭患者病死率強烈的獨立預后因素，而血漿N末端腦鈉肽（NT-pro BNP）是診斷心力衰竭和評價心臟功能的最佳指標。但對于Big ET-1和NT-pro BNP在不同類型ACS患者，特別是合并T2DM中的臨床意義及相關性研究很少。因此，本研究旨在探討老年ACS合并T2DM患者血漿Big ET-1、NT-pro BNP、超敏C反應蛋白（hs-CRP）水平與冠狀動脈病變程度的關系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年3月—2010年3月在北京阜外醫院確診冠心病的患者，且年齡＞60歲，ACS合并2型糖尿病患者及非糖尿病患者各60例，每組根據冠狀動脈病變程度又分為急性心肌梗死（AMI）亞組和不穩定心絞痛（UAP）亞組，各30例。其中DM-AMI亞組男20例，女10例，年齡60歲～79歲（68歲±6歲）；DM-UAP亞組男22例，女8例，年齡60歲～80歲（67歲±6歲）；UDM-AMI亞組男22例，女8例，年齡60歲～79歲（67歲±6歲）；UDM-UAP亞組男21例，女9例，年齡60歲～78歲（67歲±6歲）。各組在年齡、性別、吸煙史、既往高血壓、高脂血癥、冠心病家族史方面差異均無統計學意義（P＞0.05）。2型糖尿病診斷均符合1999年 WHO診斷標準：空腹血糖≥7.0mmol／L和／或餐后2h血糖≥11.1mmol／L。并排除因AMI引起的應激狀態下一過性血糖升高。UAP及AMI診斷符合中華醫學會心血管分會制定的診斷標準［4，5］。所有患者排除紐約心功能分級Ⅲ級～Ⅳ級或心源性休克；陳舊性心肌梗死、冠狀動脈支架術后及冠狀動脈搭橋術后；有急、慢性感染證據，慢性結締組織病及瓣膜病；近期手術、創傷，腫瘤等。

1.2 研究方法

1.2.1 血標本的采集及臨床指標的測定 所有研究對象均于入院后進行年齡、性別、吸煙、高血壓、高脂血癥、家族史等臨床資料的調查。并于冠脈造影前清晨空腹留取靜脈血，置入含有ENTA-Na2抗凝劑管中，2h內離心（3 000r／min，10min）分離血漿，如當天不能檢測，樣品立即置-20℃保存，2d內用奧地利Biomedical公司生產的ELISA試劑盒和美國BIO-Tek，ELx 800型全自動酶標儀檢測血漿Big ET-l和NT-pro BNP濃度，采用乳膠增強免疫比濁法測定hs-CRP，嚴格按說明書操作。

1.2.2 冠狀動脈造影（CAG） 冠脈造影采用Judkins法穿刺右側橈動脈或股動脈進行，選擇多體位左、右冠狀動脈造影，同步電影記錄影像，由兩名有經驗的心內科醫師目測法分析管腔直徑狹窄程度。冠狀動脈病變血管指冠脈狹窄≥50%，對左主干（LM）、左前降支（LAD）、左回旋支（LCX）和右冠狀動脈（RCA）進行分段分析評價，主要分支病變歸入其所屬的主支統計，依照病變動脈受累的數目，分為單支、雙支和三支以上（含三支）病變，并根據其狹窄程度分為輕度（50%～74%）、中度（75%～90%）、重度（9l%～99%）和完全閉塞（100%）；彌漫性血管病變符合下列情況之一者：①病變長度≥20mm；②1支血管多處病變；③血管全程或大部分纖細僵硬或明顯呈松散彈簧狀。

1.3 統計學處理 采用SPSS11.5統計軟件。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用成組t檢驗；多組間比較采用單因素方差分析；計數資料采用χ2檢驗。

2 結 果

2.1 各亞組血漿big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比較 DMAMI和 NDM-AMI亞 組 的 血 漿 NT-pro BNP、hs-CRP顯著高于DM-UAP和NDM-UAP亞組（P＜0．0 1或P＜0.001）；DM-AMI和DM-UAP亞組的血漿big ET-1高于NDM-AMI和NDM-UAP亞組，其中DM-UAP亞組和NDMUAP亞組差異最大（F=0．46，P=0.08），但無統計學意義。詳見表1。

表1 各亞組血漿big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP比較（x±s）

2.2 各亞組患者的冠脈造影結果比較 DM-AMI和DM-UAP亞組在病變累計左主干、前降支、回旋支及右冠狀動脈方面與NDM-AMI和NDM-UAP亞組無統計學意義，而DM-AMI和DM-UAP亞組在冠脈重度狹窄和彌漫病變方面顯著重于NDM-AMI和NDM-UAP亞組（P＜0.01）；DM-UAP亞組在冠脈病變累及三支以上（含三支）與NDM-UAP亞組有統計學意義（P＜0.01）。詳見表2。

表2 各亞組患者的冠脈造影結果比較例

3 討 論

冠心病的發病進程就是冠狀動脈狹窄而引起心肌缺血、缺氧、繼而壞死的過程，這是一個復雜的、多種因素參與的病理過程。糖尿病和冠心病有一共同基礎，即胰島素抵抗和高胰島素血癥。高胰島素血癥可通過促進脂質合成及刺激平滑肌細胞增殖，加速動脈粥樣硬化的發生、發展。而胰島素抵抗可導致機體的異常代謝狀態，表現為長期的高血糖與血脂代謝異常。這些心血管危險因素通過損傷血管內皮、激活炎癥反應及誘導血栓形成等，加劇了冠脈粥樣斑塊的形成和惡化，引起ACS的發生。

內皮素（endothelin，ET）是由血管內皮細胞合成和釋放的血 管活性肽，由2 1個氨基酸組成，有3種異構體，即ET-1、ET-2和ET-3。對于心血管起主要作用的是ET-1，體外試驗表明ET-1的縮血管作用比血管緊張素Ⅱ強10倍，是目前所知的最強的血管收縮因子。ET-1是機體缺血、缺氧情況下產生的一種內源性致損傷因子，在多種疾病如AMI、動脈粥樣硬化、糖尿病、肺動脈高壓及CHF中，它的水平可升高［7］。

ET-1循環濃度低、血漿半衰期短（大約1.5min），測定血漿ET-l濃度有困難。但ET-1的生物學前體，Big ET-1是一個穩定的肽，它在血漿中的半衰期是30min，作為一種循環標志物具有更高的敏感性。本研究結果顯示，老年ACS合并T2DM組和非糖尿病組血漿big ET-1均明顯高于正常值，且T2DM組＞非糖尿病組，其中DM-UAP亞組＞NDM-UAP亞組（F=0．46，P=0.08），雖然數據沒有顯著差異，但可以幫助判斷冠脈病變程度及預后。本研究樣本量小，大樣本的研究可能會得出陽性結果。

BNP是繼心鈉素后發現的一種心臟利鈉肽。主要由心室分泌，具有利鈉、利尿、舒張血管、拮抗腎素-血管緊張素-醛固酮和交感神經系統等多項生理功能，與心血管疾病的關系十分密切。NT-proBNP是BNP激素原分裂后的N端片段，血漿中NT-proBNP濃度高，半衰期長，易檢測，與BNP一樣可用于評價心臟功能。在心力衰竭、心肌肥厚等病理狀態下血漿BNP升高是疾病嚴重程度的標志。近期研究發現，心肌缺血是引起BNP升高的另一重要因素［8］。Jemberg等［9］發現非ST段抬高的胸痛患者中，BNP水平與遠期病死率強烈相關，更重要的是BNP水平可以預測肌鈣蛋白I（cTnI）陰性患者的病死率及心肌梗死事件。

Sabatine等［10］在非ST段抬高型心肌梗死和不穩定型心絞痛中對cTnI、CRP及BNP在危險分層中的價值進行了研究，發現這三項均不升高者，30d內死亡風險為1%，而僅有1項升高者為2.1%，有2項、3項同時升高者，死亡風險則升高至5.7%和13%，并且組間有統計學意義，說明了多項標志物同時檢測，更能反映其危險程度及遠近期預后，也同時說明當BNP升高和炎癥反應存在時，便存在通過血運重建而使病變可逆的條件。NT-pro BNP檢測為評估ACS患者預后提供了有力工具。無論是單獨使用BNP，還是聯合其他血清標志物，都為ACS患者的預后和危險分層提供了很有價值的信息。

CRP是一種由肝臟合成的急性時相蛋白，能激活補體系統，參與炎癥反應，是一種經典的炎癥標記物。炎癥是動脈粥樣硬化過程中的重要環節，作為急性炎癥標志物的CRP與冠狀動脈的急性損傷、病情發展有密切關系。CRP水平的升高與心血管危險性呈正相關。而心肌獲得再灌注或實施冠狀動脈重建術則能限制炎癥的進程使CRP降低，故對ACS患者CRP水平的動態監測有助于評價病情。本研究中DM-AMI和NDM-AMI亞組血漿NT-pro BNP、hs-CRP顯著高于DM-UAP和UDMUAP亞組（P＜0．01或P＜0.001）。說明血漿 NT-pro BNP、hs-CRP水平與ACS病變嚴重程度呈正相關，符合國內外相關報道［11，12］。

糖尿病患者的冠心病起病可能較隱匿，無癥狀心絞痛發生率高，一旦被發現，冠狀動脈病變可能已經相當嚴重。即使接受PCI治療，術后血管再狹窄的發生率高。本研究中DM-AMI和DM-UAP亞組在冠脈重度狹窄和彌漫病變方面顯著重于NDM-AMI和 NDM-UAP亞組（P＜0.01）。與眾多研究相符［13］。在臨床工作中，應考慮到合并T2DM的ACS病變的嚴重程度及其復雜性。近年的研究表明，對糖尿病患者多種心血管危險因素的長期控制可以降低發生急性心肌梗死事件危險，是改善其預后的有效措施。

綜上所述，老年ACS合并T2DM患者血漿Big ET-1、NT-pro BNP、hs-CRP可能參與以上疾病發生、發展過程，可作為臨床分析判斷病情、預后及療效評價的指標。

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