膿毒癥治療：“拿來主義”行不通——訪解放軍總醫院第一附屬醫院林洪遠教授

文圖/《中國醫藥導報》記者 劉志學

膿毒癥治療：“拿來主義”行不通
——訪解放軍總醫院第一附屬醫院林洪遠教授

文圖/《中國醫藥導報》記者 劉志學

林洪遠教授近照

今年年初，國內多家媒體發布了一條行業資訊：“我國軍隊醫學專家找到對膿毒癥早期干預新方法”。在這條不到1000字的新聞消息中，簡要報道了解放軍總醫院第一附屬醫院林洪遠教授和姚詠明教授在嚴重膿毒癥治療中，在國內外率先采用新的免疫調理治療方法，即聯合應用廣譜炎癥抑制劑烏司他丁和免疫增強劑α1胸腺肽進行干預獲得進展。經全國21家醫院臨床多中心、隨機、對照試驗證明，該治療策略能夠明顯降低嚴重膿毒癥患者28天及90天病死率。這項成果作為“燒創傷后免疫功能紊亂與嚴重膿毒癥的基礎和臨床研究”臨床重要創新點之一，先后獲得了2009年中華醫學科技一等獎和2010年國家科技進步二等獎。

日前，在青島召開了“非特異性抗炎治療百名專家研討會”，來自中國、日本和韓國的重癥醫學、外科學、麻醉學、急診醫學等臨床學科的百余名專家與會，對急性胰腺炎、器官移植、體外循環、膿毒癥等涉及全身炎癥反應的疾病或病理狀態進行了深入的討論，并就烏司他丁對其治療的經驗和價值進行了交流。會后，本刊記者對林洪遠教授做了專訪。

在采訪林洪遠教授之前，記者曾從另一位醫學專家那里了解到，林洪遠教授 “是全國頂尖級的危重病醫學專家之一，特別是在外科疾病導致的膿毒癥和多臟器功能障礙方面，有著很深的造詣”。記者見到林洪遠教授時，已經距青島會議結束數日。他說，青島會議后，他又連續參加了成都和長沙的兩個學術會議。在記者提及業內專家對他的贊譽時，林洪遠教授連連擺手并坦言：在許多方面自己奉行的是“拿來主義”，但膿毒癥免疫調理治療“拿來主義”行不通，才迫使自己不得不付出更多的努力和思考。況且自己的老師盛志勇院士數十年都在致力于膿毒癥的治療和研究，做學生的當然不可懈怠，所以相當程度上是被巨人“推著走”，僅此而已。他還誠懇地表示，在膿毒癥治療問題上，無論國內外學者，目前差距都不大，都在摸索中，基本處在同一起跑線上，只是關注度和認識深度有所不同。

采訪話題就從膿毒癥問題開始了。

膿毒癥的臨床治療十分困難

記者：我們知道，膿毒癥治療和研究是當前重癥醫學最關注的熱點問題。為此，2002年國際業界發表了《巴塞羅那宣言》，并同時啟動了“拯救膿毒癥戰役”。10年來，學術界對膿毒癥的基礎和臨床研究如火如荼，為什么會如此重視膿毒癥問題呢？

林教授：因為膿毒癥是當前導致重癥患者死亡的最重要原因，且幾十年來膿毒癥的病死率始終沒有實質性改善。上世紀末美國一篇流調報告顯示，膿毒癥發病率約占人口總數的3‰，平均病死率約40%，而且發病率還在以年10%以上的速度遞增，所以膿毒癥病例數和死亡人數都在增加，在嚴重威脅到人類健康的同時，也給社會資源帶來極大負擔，這是現代社會不可接受、醫學界感到汗顏的。

記者：近年業界對膿毒癥治療研究做了哪些工作，進展如何？

林教授：自2002年以后，業界確實把大量精力和資源投入到拯救膿毒癥戰役中，覆蓋了膿毒癥基礎和臨床的各個方面。千例以上大樣本的臨床多中心RCT研究已經成為常態，膿毒癥議題也已成為各類重癥醫學會議的主題。基于本世紀初幾項高質量的研究所展示的積極結果，SSC曾經預言并表示爭取在5年內降低膿毒癥病死率25%。但迄今10年過去了，雖然有學者認為將指南各項治療措施捆綁執行（即所謂“bundle”治療）能夠降低病死率，但“仁者見仁、智者見智”。要知道，支撐當年SSC信心和兩版指南基礎的這幾項重要研究在后來不斷被詬病，紛紛落馬，如今已所剩無幾。在這種情況下，膿毒癥總體療效是否真的有改善確實難說，至少當年SSC的目標是落空的，足見膿毒癥治療的艱巨性遠比人們當初預想的要大。

記者：為什么膿毒癥的治療會如此困難？

林教授：原因很多，最主要的是對膿毒癥的發病機制還缺乏全面了解，甚至一些可能錯誤的認識還在束縛人們的頭腦。其次，即便認識到的問題，臨床上也未必能獲得有效干預的著力點，像血流分布紊亂、細胞病性缺氧等。還有，并發膿毒癥的疾病是個大雜燴，原發病的預后本身就不同，這也給最終療效評價帶來很大麻煩。這里我僅就膿毒癥發病機制談些個人認識。

膿毒癥發病機制最初被認為是感染細菌的毒素所致，后來又被認為是被機體應對感染所釋放的促炎細胞素所驅動，即過度的全身炎癥反應。再到后來，已故的美國學者Bone提出了“代償性抗炎癥反應綜合征（CARS）”并明確指出，除了全身炎癥反應以外，膿毒癥還存在免疫抑制或免疫麻痹問題，還將其歸咎于機體抗炎機制優勢。這一假說影響已近20年之久，至今仍是人們認識膿毒癥發生機制的主流。對機制的認識決定了人們的治療策略，從細菌毒素到CARS假說，臨床曾經嘗試使用過專門針對內毒素的單克隆抗體；使用過以拮抗促炎細胞素為導向的特異的抗炎治療；也使用過包括γ干擾素、單核細胞或粒細胞克隆刺激因子（CSF）等促炎細胞素在內免疫刺激劑，但所有這些治療研究或是失敗，或是僅在特殊病例顯示有限的作用，基本上被認為是不成功的。這里，有必要對CARS假說多說兩句。該假說雖然恰當地指出了膿毒癥存在免疫抑制問題，但我認為，它將抗炎/促炎機制當作“蹺蹺板”般的論述，認為膿毒癥中促炎與抗炎機制是相互制衡、彼消我長的關系，且膿毒癥就是兩者失衡的結果是將膿毒癥的發病機制過于簡單化和理想化了。如果這么簡單，膿毒癥就好治療了，因為無論增強或削弱促炎或抗炎細胞素，當今都不難做到。實際上，在CARS假說問世近20年間，它從來沒有被基礎或臨床研究確切證實過，也鮮見依此理念治療獲得成功的報告，說明存在重大缺陷。

記者：您對此是如何認識的呢？

我最早質疑CARS假說的合理性是來自我們自身的一項治療研究。在該研究中，我們對一組嚴重創傷和大手術后合并膿毒癥并發生嚴重免疫抑制的患者（HLA-DR/CD14+＜30%）使用胸腺五肽治療，目的是用免疫增強劑恢復HLA-DR/CD14+并觀察其與預后的關系。結果顯示，HLA-DR/CD14+與預后關系確實非常密切，存活患者伴有HLA-DR/CD14+明顯和大幅度上升，提示他們的免疫功能得到恢復。但對細胞素變化的分析結果卻出乎我們的預料，存活患者的促炎細胞素不但沒有出現如CARS假說所提示的應該升高，反而明顯下降；相反，HLA-DR/CD14+沒有明顯恢復且死亡的患者，促炎細胞素卻呈持續升高的趨勢；而抗炎細胞素在兩組患者均無顯著變化。顯然，這種免疫功能和細胞素的變化是無法用CARS假說解釋的，這促使我們對膿毒癥發病機制產生新的思考。這時，我們注意到已經有一些研究證明：在嚴重病損打擊（如創傷）的早期，伴隨全身炎癥反應的出現，獲得性免疫功能低下實際就形成了，如遲發性皮膚過敏反應減弱、淋巴細胞和單核細胞釋放促炎細胞素（如TNFa）水平低于健康對照組，尤其會出現大量的以CD4+和B淋巴細胞為主體的淋巴細胞凋亡，以及抗原提呈細胞（如樹突狀細胞）抗原提呈功能下降等。這些都發生在病損打擊后數小時內和高亢的全身炎癥反應期間。另外，還有研究證明，許多促炎細胞素和糖皮質激素都是淋巴細胞凋亡和樹突狀細胞功能下降的強大誘導物。可見，從病損打擊開始，全身炎癥反應與免疫抑制就是并存的，盡管后者比較隱蔽。

還有研究發現，早期免疫炎癥反應狀態的走勢取決于病情的發展趨勢。在后續病程趨于穩定的患者，炎癥反應將在數天內平伏，免疫抑制也得以修復，否則炎癥反應和免疫抑制都將持續甚至加劇，達到一定程度后就可能造成免疫麻痹，使患者陷于膿毒癥的厄境中。我們認為，以難以控制的嚴重感染為特征的膿毒癥應該是免疫麻痹的結果，而不是開始。換言之，不是膿毒癥導致了免疫麻痹，而是免疫麻痹導致了膿毒癥。一旦進入膿毒癥，全身炎癥反應免疫麻痹便處于惡性循環中，即炎癥反應加劇免疫麻痹，免疫麻痹招致難以控制的感染而進一步推動炎癥反應。如在同病損打擊早期全身炎癥反應與免疫抑制并存一樣，我們也不認為發生免疫麻痹后炎癥反應就可以消退。雖然這時T細胞亞群漂移可能造成TNFa、IL-1等促炎細胞素水平下和IL-4、10等抗炎細胞素水平增加，但它們都不是決定炎癥反應的僅有因素。在嚴重感染狀態下，低灌注和細胞壞死所釋放大量的氧自由基和溶酶體酶等都是獨立于細胞素以外的重要和常見的促炎物質，它們足以推動炎癥反應的繼續。而且臨床還告訴我們，伴隨膿毒癥進展而產生的一系列損害，如內皮細胞損傷、凝血功能紊亂、線粒體氧利用障礙、細胞凋亡，乃至多器官損傷或衰竭無一不以全身炎癥反應為背景，這也是全身炎癥反應持續存在的有力證據。

綜上所述，我認為，膿毒癥的發生和發展說簡單也簡單，那就是機體對于病損打擊產生的自適應反應——包括全身炎癥反應和免疫抑制——從具有保護性走向破壞性，從生理走向病理，從可控走向失控，從量變走向質變的過程；說復雜也復雜，其復雜性就在于全身炎癥反應與免疫抑制交織在一起，并相互誘導和加強，使免疫炎癥反應紊亂陷入惡性循環中。要能夠認清這個問題，需要把炎癥反應與免疫功能分開來看，雖然在多數情況下它們往往是正相關的，但在膿毒癥卻是負相關的，可以說這就是膿毒癥的特點。另外我們還看到：從早期病損打擊到最后多器官衰竭，全身炎癥反應始終是膿毒癥發生和發展的主線。所以，無論對膿毒癥機制看法有何不同，全身炎癥反應所發揮的作用是沒有人能夠否認的。

記者：您對膿毒癥的看法確實很獨到，證據充分嗎？

有些證據已經是充分的，如病損打擊早期全身炎癥反應與免疫抑制并存；有些證據還不夠充分，如免疫麻痹后炎癥反應繼續存在并被加強，可能還需要更深入的研究支持。我們最初提出上述對膿毒癥機制的認識時，真正接受者還不多，但多數人還是覺得有道理，這也使得我們那項研究能夠開展。但現在，看來越來越多的人開始接受了，包括國外學者。我不久前讀到今年剛剛發表在創傷雜志上的一篇綜述性文章，僅從題目看你就不難猜測他們要說什么了：“Persistent inflammation and immunosuppression:……”近年這類文章總會不時出現。有些人總是要我拿出切實證據，既然是在探討中，證據肯定就是不充分的，否則還探討什么？對膿毒癥問題，我希望大家都來做探索者，而不是等著別人給證據。連我這個“拿來主義”者都動起來了，其他人更不在話下。

非特異性抗炎治療的藥物選擇

記者：日前在青島召開了非特異性抗炎治療的研討會，您對這方面有何見解？

林教授：這個會開得很好，國內許多專業的知名學者以及日本和韓國的學者都到會討論這個問題。全身炎癥反應在膿毒癥發生發展中的重要性，決定了抗炎治療的重要性。所謂非特異性抗炎治療是相對于上世紀末曾經流行的以某幾種促炎細胞素如TNFa、IL-1、PAF等為導向的單克隆抗體治療而言，這些治療都是高度特異的。事實證明，無論哪個細胞素可能多么重要，采取高度特異的治療方法看來是難有前途的，因為參與膿毒癥免疫炎癥反應的物質實在太多太多了，你抗得完嗎？再說了，我們對這些細胞素本身及它們在免疫炎癥反應調控網絡中所發揮的作用的了解并不完善。很可能，一種細胞素出現在不同階段，其生物學作用會有所不同；有其它細胞素同時存在，也會影響一種細胞素的生物學作用，這使人們就很難把握或預測拮抗或加強某一種細胞素治療的結果，這應該是當年這類治療失敗的主要原因。目前，更多的學者主張采用非特異性抗炎并能覆蓋膿毒癥多種損害的所謂“雞尾酒”治療，目前已經有幾種藥物開始嶄露頭角。

記者：有哪些藥物？

林教授：如肝素、他汀類藥物、烏司他丁、血必凈等。去年底被撤出市場的人體重組活化蛋白C也屬這類藥物，對該藥我不認為爭論已經結束，但不在這里討論。上述藥物都有抗炎的基本特征，而且還有不同程度的抗凝、抗細胞凋亡、細胞保護或免疫保護作用，有些作用是直接的，有些是抗炎作用的延伸。這里不能不提到糖皮質激素，雖然其抗炎作用強大，但卻因可同時造成嚴重的免疫抑制而被排斥在膿毒癥的治療之外；不過它也有使用空間，即可在膿毒性休克患者中使用，但目的僅為增加血管對升壓藥物的敏感性。據信該類患者約70%合并腎上腺皮質功能不全，該類患者使用糖皮質激素實屬替代性治療，一旦血壓恢復就主張停用激素。

記者：青島會議上大家對烏司他丁很是關注，而且您的研究也選擇了烏司他丁，能就烏司他丁具體地談一談嗎？

林教授：烏司他丁也稱尿蛋白酶抑制劑，由肝臟分泌，是人體天然的抗炎屏障之一。烏司他丁藉由具有拮抗絲氨酸蛋白酶活性兩個庫尼茲環，西方學者給烏司他丁賦予另外的一個學名是bikunin，意為雙庫尼茲環，幾乎可以滅活所有含絲氨酸蛋白酶的，對細胞具有直接毒性的各種蛋白酶，如彈性蛋白酶、糜蛋白酶、水解蛋白酶等。烏司他丁是上世紀初的1902年首先由西方學者發現的，并取名為“尿胰蛋白酶抑制劑”（UTI），只是由于烏司他丁尿中含量低，歐洲國家人口少，缺乏足夠原料的支持才未能在西方形成藥品化的生產。我相信如果他們手里有藥的話，完全有可能比我們更早地投入到膿毒癥的研究中。

除了急性胰腺炎和膿毒癥，目前烏司他丁還被較多地嘗試用于器官移植和體外循環的治療中，對此青島會議上也有深入的討論。毫無疑問，無論器官移植還是體外循環，都存在缺血/再灌注損傷，此過程會導致大量的氧自由基釋放，并啟動全身炎癥反應，這與急性循環衰竭復蘇中所遭遇的問題是非常相似的，所以烏司他丁用于這些領域治療也能夠得到病理生理學和藥理學支持，臨床實踐也證明效果是良好的。

烏司他丁可用于膿毒癥以外的抗炎治療嗎？

記者：請問您對今后膿毒癥和烏司他丁研究有何期待和建議？

林教授：對膿毒癥治療的研究還在進行中，盡管人們調整了治療策略，并已經顯示出某些藥物是有前途的，但仍需要有更深入的研究將相關證據和資料夯實，當然也包括烏司他丁，這就是所謂的循證醫學的Ⅰ類或Ⅱ類證據。既往專為治療膿毒癥而研究的新藥幾乎全部夭折，而看來有前途的似乎是一些些適應癥以外的老藥，這給深入的臨床研究帶來一定困難。如何協調好依法用藥與創新治療的關系，即在強調依法用藥的同時，鼓勵和保護創新治療；在推動創新治療的同時，打擊和杜絕濫用藥品確實需要認真解決好。我認為，創新治療的關注點應該首先是那些在當前治療難度大、病死率高、傳統治療效果不彰的疾病和病癥，膿毒癥是典型代表。其次，創新治療要有一定的病理生理學、藥理學、實驗研究和臨床經驗支持。其實，臨床經驗也是循證醫學的組成部分，只是證據質量較低而已，與濫用藥品有本質的不同。不難發現，迄今創新治療大多來自法制建設更成熟的發達國家，它們處理相關矛盾的經驗是可以借鑒的。最近，一篇分析報告總結了人體重組活化Ⅶ因子在美國的使用情況。該藥法定使用指征是血友病，但目前97%的用量是用在各種用常規方法難以制止嚴重出血上，從2000年到2008年指征外用藥量增加了近150倍，而指征內用藥僅增加不到5倍。盡管還存在爭議，但許多國家的止血治療指南還是將該藥納入。對此，多數專家認為：當面對一個因難以制止的嚴重出血而瀕臨死亡的病人，在常規治療無效的情況下嘗試人體重組活化Ⅶ因子是明智的。與顧慮可能會發生血栓病的潛在風險相比，眼前止血和拯救生命是更緊迫的需要，而且它也確實拯救了許多看來已經沒有希望的生命。

記者：能否具體談一下？

林教授：就烏司他丁而言，我認為它對許多疾病會是有益的，這也是由炎癥反應是人體對所有病損打擊最基本和最普遍的反應的病理生理學性質所決定的。但這并不意味著烏司他丁應該用在所有疾病，因為并非所有炎癥反應都要拮抗，通常是需要保護的，取決于炎癥反應在促成疾病中所發揮的作用究竟有多大，以及迄今的治療是否已經能夠滿足需要。我看到一篇研究說，烏司他丁有助于預防和治療先兆流產，機制是抑制鈣離子內流而抑制子宮平滑肌收縮。但我不認為藉此就應該推薦烏司他丁用于先兆流產，因為對此有比使用烏司他丁更好的藥物。還有，烏司他丁的適應癥不該是某個疾病，而是一種狀態，即全身炎癥反應，如果僅局限在一兩個疾病就掛一漏萬了。另外，臨床普遍反映，藥品說明書推薦的劑量在許多情況下是遠遠不夠的，使用超大劑量能夠獲得意想不到的療效。那么，究竟在什么情況下超大劑量才是必要的？在顯示療效的同時，是否會出現其他毒副作用？都需要進一步搞清楚。迄今為止，人們所看到的烏司他丁的研究報告幾乎都是正性的，我不相信這是問題的全部，因為人體有絲氨酸蛋白酶成分的酶還有許多，這些酶不可能不受烏司他丁的影響。總之，對烏司他丁還有許多研究可做，搞得越透徹，其地位才能越鞏固。在目前，多數工作恐怕還只能通過實驗研究進行。

專家簡介

林洪遠，解放軍總醫院第一附屬醫院主任醫師，曾任（首屆）全軍重癥醫學專業委員會主任委員，現任中國病理生理學會危重病專業委員會副主任委員。1985年開始從事專業外科ICU工作，并長期受教于知名創、燒傷專家盛志勇院士。1995～1997年赴加拿大西安大略大學危重創傷救治中心進修，得到已故的國際知名重癥醫學專家Sibbald教授親自指導。在我國重癥醫學，尤其在外科、創傷和膿毒癥救治領域具有豐富的經驗和造詣。長期以來，林洪遠教授在立足臨床工作的同時還重視研究工作，并與同道合作先后獲得全軍科技進步一、二等獎，北京科技進步二等獎，中華醫學科技進步一等獎，國家科技進步二等獎數個獎項。