依達拉奉治療病毒性心肌炎心力衰竭的研究

戴 閩，劉 靜，羅彩東

氧自由基（oxygen free radicals，OFR）在病毒性心肌炎（VMS）的過氧化損害中起重要作用［1］，OFR可作用于生物膜中多不飽和脂肪酸引發脂質過氧化反應，損傷細胞膜，導致心力衰竭。依達拉奉（edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是一種新型氧自由基清除劑［2］，該藥能高效清除病變部位氧自由基，因此應用于VMS的心力衰竭防治應具有很大潛力。本研究旨在觀察依達拉奉對VMS的抗氧化治療作用，探討其機制，為臨床尋找VMS心力衰竭治療的可行方法提供參考。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 2008年10月-2011年6月就診患者，入選條件：發病1周內；肌鈣蛋白T（cTnT）陽性；特異型柯薩奇B病毒（CVB）IgM陽性，符合1999年全國心肌炎心肌病專題研討會提出的成人急性心肌炎診斷參考標準，年齡21.32歲±4.61歲。排除標準：心源性休克；嚴重肝、腎功能不全；入院前1月內有使用抗氧化劑（維生素C、輔酶Q10及依達拉奉等）史者。

1.2 材料與指標測定 依達拉奉注射液（10mg／5mL）由先聲藥業提供（國藥準字H20031342）；輔酶Q10注射液（5mg／250 mL）由西南藥業提供（國藥準字H10061135）；丙二醛（malondi-aldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）試劑盒均購于南京建成生物工程研究所。cTnT測試儀測算cTnT濃度；硫代巴比妥酸（TBA）法測算MDA活性；黃嘌呤氧化酶法測算SOD活力；微粒子酶免疫分析法（MEIA）測定腦利鈉肽（BNP）；Vivid7心臟彩超儀測定左室射血分數（LVEF）。

1.3 藥物干預及實驗分組 本研究程序符合人體實驗倫理標準，所有患者均需簽署知情同意書。入院后診斷為VMS的患者按計算機產生的隨機序號分為觀察組（21例）及對照組（20例），經統計學分析，兩組患者間平均年齡、性別比（男／女）、cT-nT值和CVBIgM滴度無統計學意義。兩組均常規給予臥床休息，利巴韋林抗病毒感染、依那普利抗心室重構（有干咳癥狀者換用厄貝沙坦），有水鈉潴留者給予利尿劑治療。觀察組給予靜脈依達拉奉50mg／d治療；對照組給予靜脈輔酶Q10 5mg／d，療程7d。

1.4 監測指標 所有患者治療前檢測血清SOD、MDA、cTnT及BNP；測定LVEF；評定心功能紐約心臟病學會（NYHA）分級，治療7d后復查。試驗結束后對兩組患者平均年齡、性別比（男／女）、入院cTnT值和CVBIgM滴度等基本情況進行比較。

1.5 統計學處理 計量資料以均數±標準差（x±s）表示，應用SPSS15.0統計軟件分析，組間兩兩比較應用t檢驗。

2 結 果

2.1 控制心力衰竭的效果（見表1） 觀察組入選21例，對照組入選20例。治療前兩組患者心功能分級（NYHA）、LVEF和BNP無統計學意義。治療后觀察組NYHA平均分級較對照組下降（P＜0.05），LVEF較對照組上升（P＜0.05），BNP較對照組下降（P＜0.01）。

表1 兩組VMS患者心力衰竭指標比較（x±s）

2.2 抗氧化治療的效果（見表2） 觀察組SOD活性上升高于對照組（P＜0.05）；MDA下降高于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組VMS患者生化指標差值比較（x±s）

3 討 論

VMS的發病過程中，中性粒細胞吞噬微生物致耗能代謝增加，產生大量氧自由基，同時免疫反應過程中產生的抗體復合物、補體等可促進吞噬細胞產生OFR。而機體清除自由基和抑制自由基反應的酶系統，如SOD、谷胱甘肽過氧化物酶（GSHPX）等無法迅速清除大量堆積的OFR，從而導致心肌過氧化損傷［3］。

當心肌細胞處于氧化應激時，可造成心肌細胞肌質網Ca2＋滲漏，肌漿內鈣離子濃度升高，興奮收縮耦聯受損，心肌收縮能力下降，從而導致心力衰竭。其機制為心肌細胞處于氧化應激化時，肌質網上的主要Ca2＋釋放通道阿諾堿受體2（Ryanodine receptor2，RyR2）與阻止其開放的FK-506結合蛋白（FK506 binding protein，FKBP）12.6分離，導致Ca2＋滲漏。故應用抗氧化劑清除OFR以治療VMS心力衰竭應有一定的療效［4］。

近年臨床治療VMS的抗氧化劑主要包括維生素C、黃芪及其提取物［5，6］和輔酶 Q10［7］等。依達拉奉作為一種新型自由基清除劑除抑制花生四烯酸酯氧合酶途徑外［8］，尚能有效清除羥自由基（·OH）［9］，故具有比傳統抗氧化劑更強的抑制過氧化損傷作用。已有動物實驗發現人為誘導狗心衰模型［10］，其對照組心肌細胞肌質網結合FKBP12.6的RyR2的數量明顯減少，Ca2＋滲漏明顯，而經依達拉奉保護治療則無此情況，均未發展為心衰，故考慮依達拉奉通過抑制氧化應激，保持RyR2構象而達到防止左室重構和心力衰竭的目的。

本實驗以輔酶Q10作為對比劑，選擇機體內脂質過氧化的終產物MDA反映過氧化程度、SOD活性反映機體清除OFR的能力，研究證實依達拉奉對VMS患者恢復SOD活性、降低MDA療效優于輔酶Q10，能夠明顯改善VMS患者心力衰竭，從而為臨床治療心肌炎心力衰竭開拓了新的治療理論和方法，為依達拉奉在臨床的應用提供了新的依據。

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