鹽酸吡格列酮對(duì)高血壓病伴胰島素抵抗患者的降壓及腎保護(hù)作用的研究

張華山 郭春霞 陳威

鹽酸吡格列酮對(duì)高血壓病伴胰島素抵抗患者的降壓及腎保護(hù)作用的研究

張華山 郭春霞 陳威

目的研究鹽酸吡格列酮對(duì)高血壓患者伴胰島素抵抗的腎臟保護(hù)作用。方法 將于2010年10月至2012年08月于我院確診為高血壓病，同時(shí)合并胰島素抵抗的患者83例，隨機(jī)分為兩組，治療組41例，給予厄貝沙坦+鹽酸吡格列酮，對(duì)照組42例給予厄貝沙坦+二甲雙胍。治療前及治療3個(gè)月后分別測(cè)定血壓、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(InS)、MA及CysC。結(jié)果兩組患者治療后血壓均有明顯下降，治療組下降幅度超過對(duì)照組，P＜0.01;兩組MA及CysC均有顯著下降，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，其中治療組比對(duì)照組下降更明顯，P＜0.01;治療組的胰島素水平下降，胰島素抵抗指數(shù)下降，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01，對(duì)照組的胰島素水平改變無顯著性差異。結(jié)論對(duì)于高血壓并胰島素抵抗患者，鹽酸吡格列酮能夠改善胰島素抵抗、降低血壓、減輕腎臟早期損害。

鹽酸吡格列酮;高血壓;胰島素抵抗

2012年5月16日發(fā)布的2012年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)，全球有30%的成年人患有高血壓;由此引發(fā)的高血壓腎病發(fā)生率明顯增加，自然人群中的年發(fā)病率為98-198/100萬人口，因此加強(qiáng)對(duì)高血壓的控制迫在眉睫。同時(shí)胰島素抵抗(insulin sistance，IR)是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與原發(fā)性高血壓的發(fā)生、發(fā)展以及預(yù)后有密切的關(guān)系，因此治療高血壓病應(yīng)該關(guān)注藥物對(duì)IR的影響［1］。高血壓可導(dǎo)致腎臟損害，早期表現(xiàn)為尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)的增加，同時(shí)胰島素抵抗是MA及CysC增加的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。厄貝沙坦是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，在降低血壓的同時(shí)能夠能夠減輕高血壓患者的早期腎臟損害，而吡格列酮是改善胰島素抵抗的常用藥物，能改善胰島素的敏感性，減輕lR。本研究將二者聯(lián)用，目的在于探討厄貝沙坦聯(lián)合吡格列酮治療高血壓伴IR患者的腎臟保護(hù)作用，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2010年10月至2012年8月于我院門診或住院患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)高血壓防治指南》制定的原發(fā)性高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］;②經(jīng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)及胰島素釋放試驗(yàn)證實(shí)存在胰島素抵抗［3］。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓;②糖尿病、腎上腺疾病、胰腺疾病及其他內(nèi)分泌疾病;③肝、腎功能異常;④入院或就診時(shí)已使用厄貝沙坦或比格列酮及類似藥物。共入選患者83例，其中男48例，女35例，年齡(49±10)歲。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組，治療組41例，對(duì)照組42例。治療組：男26例。女15例;年齡(50±9)歲;高血壓病病程(7±1)年;收縮壓(162±14)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，舒張壓(96 ±5)mm Hg。對(duì)照組：男26例，女16例;年齡(48±9)歲;高血壓病病程(8±1)年;收縮壓(160 ±13)mm Hg，舒張壓(97±6)mm Hg，兩組在性別、年齡、高血壓病程、血壓、血糖、胰島素水平、MA及CysC方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義.具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予鹽酸吡格列酮15 mg/d+厄貝沙坦150 mg/d，對(duì)照組給予厄貝沙坦150 mg/d，兩組均于治療3個(gè)月后比較療效。

1.3 試劑和儀器 儀器與試劑日立717 0全自動(dòng)生化分析儀;上海醫(yī)療設(shè)備廠出產(chǎn)的臺(tái)式血壓計(jì)(滬000281號(hào))，胱抑素C、尿mALB檢測(cè)試劑盒及配套的標(biāo)準(zhǔn)液和質(zhì)控品由寧波瑞源生物科技有限公司生產(chǎn)。

1.4 實(shí)驗(yàn)方法 血壓測(cè)定方法：所有患者均采用坐位，情緒穩(wěn)定，排空膀胱，30 min內(nèi)禁止吸煙或飲咖啡，休息15～30 min后開始測(cè)量，測(cè)量右上臂血壓，取三次測(cè)量的平均值記錄。

所有待測(cè)對(duì)象均于22：00后禁飲禁食，次晨6時(shí)空腹肘靜脈采血，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，胰島素采用放射免疫分析法;2 h內(nèi)常規(guī)分離血清檢測(cè)血清CysC;留取晨尿10 ml，2000rpm l離心 10 min，取上清液檢測(cè)尿 mALB。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后血壓、空腹血糖、胰島素水平、MA及CysC的變化，并計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)=FBG X FINS/22.5，取其自然對(duì)數(shù)。同時(shí)觀察患者在治療過程中有無出現(xiàn)不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 全部數(shù)據(jù)均經(jīng)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)算各組均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間差異的顯著性用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn);以P＜0.05為差異有顯著性的界限。

2 結(jié)果

2.1 兩組降壓療效比較

表1 兩組治療前后降壓幅度的比較(x ± s，mm Hg)

組與對(duì)照組治療后及比較 表示

2.2 兩組治療前后血糖、胰島素水平、胰島素敏抵抗指數(shù)比較(見表2)

表2 兩組治療前后化驗(yàn)指標(biāo)的比較(±s)

表2 兩組治療前后化驗(yàn)指標(biāo)的比較(±s)

注：FPG是空腹血糖，InS是空腹胰島素，HOMA-IR是胰島素抵抗指數(shù);★示本組治療前后數(shù)據(jù)比較，P＜0.01;★★示治療組與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

檢驗(yàn)項(xiàng)目 治療組對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后FPG(mmol/L) 7.1±0.6 5.3±0.5★★★7.1±0.7 7.0±0.6 InS(m IU/L) 10.5±1.7 8.0±0.9★★★ 10.4±1.6 10.2±1.5 HOMA-IR 4.56±0.29 3.56±0.15★★★4.55±0.31 4.51±0.32

2.3 兩組治療前后尿微量白蛋白、胱抑素C的水平

表3 兩組治療前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比較(±s)

表3 兩組治療前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比較(±s)

注：MA代表尿微量白蛋白，CysC代表胱抑素C，★示本組治療前后數(shù)據(jù)比較，P＜0.01;★★示治療組與對(duì)照組治療后比較，P＜0.01

檢驗(yàn)項(xiàng)目 治療組對(duì)照組治療前 治療后 治療前 治療后MA(mg/L) 32.18±4.08 23.52±3.62★★★ 31.43±0.7 27.86±3.93★CysC(mg/L) 1.51±0.67 1.15±0.42★★★ 1.49±0.66 1.33±0.54★

3 討論

大量研究證實(shí)，高血壓病患者較普遍存在胰島素抵抗。IR是糖尿病和心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)［4］。IR是指外周靶組織對(duì)內(nèi)源性和外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低，導(dǎo)致正常量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng)，常與高胰島素血癥并存［5］。因此，高血壓的治療除了常規(guī)降壓外，如果能夠同時(shí)改善胰島素抵抗，可減輕由于高胰島素血癥導(dǎo)致的水鈉潴留、交感神經(jīng)興奮性增加等異常情況，切斷其導(dǎo)致高血壓的發(fā)病環(huán)節(jié)，在對(duì)高血壓的治療方面起到對(duì)因治療。

高血壓患者由于長(zhǎng)期高血壓通過腎血流動(dòng)力學(xué)異常，血管內(nèi)皮激發(fā)的細(xì)胞炎癥因子作用，可導(dǎo)致腎血管硬化，促進(jìn)腎動(dòng)脈粥樣硬化，導(dǎo)致腎組織缺血性改變;腎臟作為高血壓損害的主要靶器官之一，其損害的程度與高血壓的嚴(yán)重程度、病程長(zhǎng)短密切相關(guān)。高血壓腎損害以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療作為提高治愈率和改善預(yù)后的關(guān)鍵，如能早期診斷，對(duì)治療有重大意義。

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)是指尿常規(guī)檢查尿蛋白陰性，但用放射免疫或酶免疫等敏感方法檢測(cè)其排出量增多，即24h尿白蛋白總量為30300 mg，或尿白蛋白排出率為 20200μg/min，或隨機(jī)尿白蛋白/肌酐比率為30300ug/mg。越來越多的研究表明：MA與導(dǎo)致心血管疾病的危險(xiǎn)因素共存。高血壓由于腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常，導(dǎo)致腎臟損害，尿蛋白的排泄增加，其中微量白蛋白尿出現(xiàn)在腎臟損害的早期，較尿常規(guī)檢查尿蛋白陽性更為敏感，是衡量高血壓早期腎臟損害的敏感指標(biāo)之一。

CysC作為一種小分子蛋白，是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，所有有核細(xì)胞都能產(chǎn)生。其無組織學(xué)特性，易經(jīng)腎小球?yàn)V過，再由近曲小管吸收并迅速分解代謝，其產(chǎn)生速率恒定，不受年齡、性別、炎性反應(yīng)和體質(zhì)量指數(shù)的影響，與腎小球?yàn)V過功能具有良好的相關(guān)性，且在血尿素肌酐正常就已升高，是評(píng)價(jià)腎功能早期損害的靈敏標(biāo)記物［6］。因此，CysC可作為判斷高血壓腎損害早期的輔助診斷指標(biāo)之一。

鹽酸比格列酮是噻唑烷二酮類藥物，是體內(nèi)過氧化體增殖物激活受體Y(PPAR y)高親和力的配體，能夠增加胰島素敏感性、降低IR，在臨床上已經(jīng)廣泛用于糖尿病的治療，并且有效調(diào)控血糖、血脂，其保護(hù)腎臟的作用機(jī)制可能有：①通過激活即ARy影響參與糖代謝的關(guān)鍵酶和蛋白基因的表達(dá)，使引起胰島素抵抗的有關(guān)細(xì)胞因子減少，從而改善胰島素抵抗和高胰島素血癥;②促進(jìn)腎小球基底膜中帶負(fù)電荷的富含硫酸乙酞肝素的蛋白多糖合成，使濾過屏障負(fù)電荷增加，減少蛋白濾過，抑制系膜細(xì)胞和基質(zhì)增生，通過減輕腎皮質(zhì)內(nèi)皮素一內(nèi)皮型一氧化氮合酶平衡異常，保護(hù)腎血管內(nèi)皮功能，并改善血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)分泌功能;③通過降低甘油三酯、抗高血壓、改善炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化而起到保護(hù)腎臟的作用。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療前后血壓有明顯下降，治療組患者血壓下降程度比對(duì)照組更為明顯，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.05;在胰島素抵抗指數(shù)的對(duì)比上，治療組治療前后有顯著下降，而對(duì)照組下降不明顯;治療組比對(duì)照組胰島素抵抗指數(shù)有明顯下降，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，P＜0.01;同時(shí)與高血壓病預(yù)后相關(guān)相關(guān)的尿微量白蛋白、胱抑素C在兩組也有顯著下降，在治療組下降較對(duì)照組更為明顯，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析示P＜0.01。上述結(jié)果提示在改善胰島素敏感性、降壓、減輕高血壓早期腎臟損害等方面，聯(lián)合應(yīng)用胰島素增敏劑比單用常規(guī)降壓藥物有著更為顯著的優(yōu)越性。

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264300 山東榮成市人民醫(yī)院心內(nèi)科(張華山);威海市婦女兒童醫(yī)院(郭春霞 陳威)