加強對自身免疫疾病合并巨噬細胞活化綜合征的臨床認識

胡 堅

自法國學者Hadchouel等[1]首次在兒科報道了幼年類風濕性關節炎合并巨噬細胞活化綜合征（MAS）以來，國內外學者對最早由Boone在第一屆美國風濕病協會（ARA）會議上所報道的臨床資料[2]和不斷發現的臨床病例進行了大量的臨床與試驗研究，并將其并入噬血細胞淋巴組織細胞增生癥（HLH）的病因分類中[3]。這些發現和臨床病理研究，包括對HLH免疫遺傳學和免疫病理學的深入研究，逐步加深了臨床風濕病學科醫生對MAS的認識，早識別、早干預的治療可明顯降低并發此綜合征患者的病死率。國內最早的病例報道[4]和隨后的集中報道則見于近年[5-7]。作為具有強烈免疫應答復雜背景的MAS多見于近年來被認為固有免疫應答起動為主的Still病，即兒童期全身型起病的幼年特發性關節炎（soJIA）/幼年類風濕性關節炎（JRA）和成人型Still病[6-8]，也有系統性紅斑狼瘡（SLE）和皮肌炎等自身免疫疾病為背景的病例報道[8-11]。由HLH病因分類中可以看出，在眾多已經確立的單基因或遺傳表型迥異的疾病中，可能存在相關的遺傳性或獲得性免疫應答缺陷[10]。作為HLH病因分類的特殊原因的自身免疫性疾病，保留了MAS的定義。筆者就作為自身免疫性疾病的MAS的研究談一點粗淺的認識。

1 MAS與HLH：相似與相同

1.1 臨床免疫學 最早的關于吞噬紅細胞的網狀巨噬細胞在噬血細胞綜合征中作用的認識可追溯到20世紀30年代后期，但對衍生于HLH的MAS的病理生理學機制仍然缺乏完整的認識。目前，主要的臨床免疫發現是：（1）高水平的T細胞驅使巨噬細胞刺激炎癥因子類和細胞因子，包括干擾素（IFN）-γ、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1和巨噬細胞集落刺激因子（M-CSF）。（2）表達T細胞核心作用和具有診斷與預后意義的白細胞介素（IL）-2受體（CD25）。（3）部分巨噬細胞驅使的促炎因子，包括IL-6、IL-12、IL-18和腫瘤壞死因子（TNF）-α。（4）在肝組織中發現的與CD68+細胞相關的TNF-α和IL-6的強烈表達[12]。（5）骨髓和淋巴組織中CD163+吞噬血細胞的巨噬細胞顯著增殖。（6）并未發現抗原呈遞細胞（APCs）在噬血細胞綜合征初始階段的作用[13]。（7）通過CpG DNA刺激Toll樣受體（TLR）-9模擬產生MAS的研究提示炎癥性疾病合并MAS與慢性固有免疫活化基礎有關，而與原發性HLH相關的遺傳缺陷無關[14]。在這些發現中，值得關注的是CD163+吞噬血細胞的巨噬細胞顯著增殖。通常，CD163是經典意義上的抗炎表型表達，與巨噬細胞分化通路有關。以兒童期Still病/soJIA為例，似乎看上去與其病理作用相悖。（8）在獲得性或反應性HLH，NK細胞活性有時會表現出時間性起伏變化（fluctuate over time）。

1.2 免疫遺傳學 相比原發性HLH，如家族性穿孔素基因缺陷等，自身免疫病相關的MAS的免疫遺傳學研究制約于多因素致病而尚未得到有意義的發現。已確認的遺傳性HLH，見表1。代表性的單基因缺陷病雖然部分屬于原發性免疫缺陷病（PID），卻均可發生HLH。然而，在自身免疫病相關的MAS患者中還未得到相關的遺傳學資料。

2 臨床特征與診斷

2.1 HLH的基本特征 可以通過2004 HLH的診斷分類和診斷的判定標準獲得HLH的基本臨床特征[13]。需要指出的是，組織病理發現吞噬血細胞的基本條件是吞噬2系以上血細胞，以區別生理狀態下的吞噬清除現象，除常見的骨髓組織以外，脾臟內及血涂片中吞噬血細胞的組織細胞涂片可參見Behrens等[14]的研究報道。同時，組織中未發現吞噬血細胞的現象不能作為否定條件。修正的HLH診斷指南，見表2。

2.2 自身免疫疾病相關的MAS 多種風濕性疾病均有合并MAS的臨床報道。主要有皮肌炎、川崎病*、SLE**、成人期起病的Still病、強直性脊柱炎、結節病、炎性腸病、附著點炎關節炎、未分化結締組織病、多關節型幼年特發性關節炎及兒童期起病的Still病***等（*個數多少代表病例報道集中情況）。在這些疾病中，有的根本就是異質性的。soJIA合并MAS的推薦診斷標準，見表3。當MAS出現時，無論是起病之初，還是在疾病的進程中，原發病的臨床表現出現或加強或矛盾的現象時需要臨床醫生仔細辨別。如Still病合并MAS時，其判定條件的一些項目“不增高就是問題”常是重要的早期發現，包括全血細胞計數的白細胞和血小板計數，以及血沉；中樞神經系統癥狀的出現常提示其嚴重性，而血清鐵蛋白升高通常又是Still病活動期的特征，因此，還要分析鐵蛋白定量水平升高的程度和速率。由于SLE可影響血液系統和神經系統的特殊性，更需要臨床醫生根據免疫介導的炎癥反應指標來進行判斷，如血清鐵蛋白、血清天冬氨酸轉氨酶（AST）和乳酸脫氫酶（LDH）的異常升高等，同時要考慮SLE自身相關的活動性標志[15]。無論哪種風濕性疾病，一旦出現與發熱伴隨的嚴重的進行性肝損傷，尤以LDH和AST早期明顯升高（可高于正常值數十倍甚至百倍以上）為特征，以及出現凝血機制障礙時，都應考慮MAS可能已發生，而不應簡單理解為噬肝病毒感染相關的肝衰竭[12]。

表1 已確認的遺傳性HLH

表2 修正的HLH診斷指南

表3 soJIA合并MAS的推薦診斷標準

2.3 相關誘因 無論是原發性HLH還是繼發自身免疫病的MAS，感染和藥物等相關誘因可能是此綜合征重要的患病條件，與HLH有關的促發因素，見表4。甚至是具有誘發自身免疫現象的肺炎支原體感染（肺炎）所表現的嚴重的、感染相關性HLH在臨床也并非少見[16]，及時的抗炎治療能更好地加快臨床轉歸。

表4 推測與HLH有關的促發因素

2.4 區分疾病背景和臨床狀態的屬性 在確定診斷時，無論是初發病例還是已經獲得原發病診斷的病例均需要比較單基因缺陷的原發性HLH診斷標準、繼發于自身免疫疾病的MAS，以及感染導致的HLH與系統性炎性反應綜合征（SIRS）判定條件間的差異性。特別是感染相關疾病，當患者的臨床符合SIRS的判定條件，病程中又出現滿足HLH診斷條件的情況時，則應權重考慮基于HLH發病機制的治療選擇。

3 治療需要權重原發病

盡管臨床判定條件已經符合HLH或MAS，但是否采用HLH-04方案[13]仍應權重原發病進行選擇。臨床基本抗炎藥物選擇條件是：（1）糖皮質激素（氟美松）抗高細胞因子血癥。（2）環孢菌素抑制活化的T細胞并增強糖皮質激素的細胞溶解效應。（3）足葉乙甙（Etoposide）高效誘導單核細胞凋亡。有時調整針對風濕性疾病的免疫抑制劑或大劑量糖皮質激素的沖擊以及使用大劑量靜脈多價免疫球蛋白即可獲得臨床緩解，而不需要使用誘導單核細胞凋亡作用較強的足葉乙甙。當出現多器官功能障礙時，配合上述抗炎治療選擇免疫凈化（血液凈化）或有助于臨床轉歸。IFN-γ阻滯劑或中和抗體，以及TLR和IL-10的調控治療值得期待[14]。借此次機會提醒臨床醫生，當原發感染合并HLH時，應認真分析原發感染的證據，既不能隨意應用糖皮質激素也不要盲目地提高抗生素等級而放棄基于免疫作用的抗炎藥物應用，從而失去最佳治療時機或導致后遺癥。

綜上，歸類于HLH的自身免疫病相關的MAS正逐漸被更多臨床風濕病科醫生認識。無論定義為HLH，還是MAS，都與復雜的免疫應答紊亂相關，是一個需要對固有免疫和適應性免疫間相互作用與調節深入研究的臨床熱點。然而，發生HLH的情況并非局限于風濕性疾病，還涉及包括急救醫學在內的多學科相關領域[11]，這是一個非常嚴重的可發生在不同疾病背景下免疫應答紊亂的疾病狀態，見表5。延期診斷可致患者短時間內死亡。臨床診斷時需要認真考慮此綜合征的復雜的異質性疾病背景。早期識別和基于免疫炎癥機制的及時治療可明顯改善此綜合征患者的預后。

表5 HLH病因

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