rhGH替代治療對生長激素缺乏癥患兒線性生長及空腹血糖的影響*

王 穎 鄭榮秀 劉戈力 楊箐巖 崔靜茹 姜麗紅

生長激素缺乏癥（GHD）是由于腺垂體合成和分泌生長激素（GH）部分或完全缺乏，或GH分子結構異常、受體缺陷等所致的生長發育障礙性疾病，發病率為20/10萬～25/10萬[1]。GHD是造成兒童矮身材的重要原因，也是被美國FDA批準的第1個允許用GH治療的疾病。隨著國產重組人GH（rhGH）生產成功以及經濟水平的提高，身材矮小越來越受到關注，rhGH的應用也更廣泛。雖然rhGH治療對患兒體征的改善效果比較明確，可以加快GHD患兒的生長速率（HV），提高其終身高，但是有臨床觀察發現rhGH替代治療后患兒出現糖代謝的暫時紊亂，胰島素抵抗增加，胰島素敏感性下降，使具有糖尿病危險因素的患者呈現糖耐量減低，使隱性糖尿病發展為顯性糖尿病[2-3]。本文旨在觀察rhGH替代治療對線性生長的療效以及治療過程中患兒空腹血糖（FBG）的變化，從而評價rhGH替代治療期間動態監測FBG的臨床意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2010年2月—2011年5月在天津醫科大學總醫院兒科內分泌門診就診的GHD患兒25例，其中男18例，女7例，年齡4.1～15.8歲，平均（10.6±3.4）歲，患兒均處在青春發育前期。生長激素激發試驗峰值1.0～9.5，平均4.9±2.2。入選標準：（1）勻稱性身材矮小，身高在同年齡、同性別正常兒童生長曲線第3百分位數以下者（或低于平均數減2個標準差）。（2）生長緩慢，生長速率<5 cm/年。（2）骨齡（用CHN計分法測量）落后于實際年齡2年以上。（4）生長激素激發試驗（可樂定和吡啶斯的明）結果顯示GH峰值低下（<10 μg/L）。（5）智能正常，與年齡相稱。（6）排除合并頭顱腫瘤、先天遺傳代謝性疾病、染色體異常及營養不良等其他慢性疾病[1]。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 25例GHD患兒均給予國產rhGH(長春金賽藥業股份有限公司生產)治療，治療劑量0.1～0.15 U/（kg·d），每周6～7次，于每晚睡前皮下注射，注射人員經過統一規范培訓。

1.2.2 生長指標測量和計算 由專門人員用同一量具分別于治療前及治療3、6個月后測量患兒的身高（Ht），體質量（Wt），測量3次取平均值。計算體質指數（BMI），BMI=體質量/身高2。依據2005年九省（市）兒童體格發育調查數據計算實際年齡（CA）的身高標準差積分（HtSDS），HtSDS=（實際測量身高-同年齡同性別平均身高）/同年齡同性別標準差。依據治療3、6個月的生長速率分別推算年生長速率。

1.2.3 FBG檢查 分別在患兒治療前和治療3、6個月后，禁食8 h以上，取上午8時肘正中靜脈血3 mL，采用葡萄糖氧化酶法立即測FBG。

1.3 統計學分析 采用SPSS 17.0統計軟件包進行分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，并進行正態分布檢驗，治療前后各生長指標及FBG采用重復測量的方差分析，數值間兩兩比較采用Bonferroni法。采取雙變量相關分析比較治療后FBG與各指標的關系，用Pearson積差相關系數對線性相關的程度和方向進行統計描述。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 rhGH替代治療前后FBG的變化 25例GHD患兒經rhGH治療時間均達6個月以上。患兒治療3、6個月后Ht、HtSDS、HV、FBG較治療前明顯升高（P<0.05或P<0.01），BMI變化差異無統計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 治療后FBG與各指標的相關性分析 患兒治療3個月后的FBG與HV、HtSDS、BMI、治療前的生長激素激發試驗峰值未見明顯相關性（r分別為-0.29、-0.35、0.27、0.06，均P>0.05）；治療6個月后的FBG與HV、HtSDS、BMI、治療前的生長激素激發試驗峰值亦未見明顯相關性（r分別為-0.07、-0.37、0.13、0.02，均P>0.05），而初始治療年齡與治療3、6個月后FBG均呈正相關（r分別為0.418，0.456，均P<0.05）。

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患兒經rhGH治療前后各指標的比較（n=25，±s）

Table 1 Comparison of general data before and after rhGH treatment in children with GHD表1 GHD患兒經rhGH治療前后各指標的比較（n=25，±s）

*P<0.05，**P<0.01

時間 HtSDS治療前（1）治療后3個月（2）治療后6個月（3）F P（1）∶（2）（1）∶（3）Ht（cm）130.48±16.89 133.45±16.46 136.04±17.15 130.05**<0.001<0.001-2.30±0.44-1.77±1.23-1.74±0.58 18.75**0.048<0.001 HV（cm/年）3.37±0.62 11.92±4.27 10.83±3.18 103.77**<0.001<0.001 BMI（kg/m2）16.73±3.23 17.00±2.92 17.15±2.90 1.985 0.719 0.240 FBG（mmol/L）4.96±0.27 5.17±0.42 5.17±0.39 4.726*0.022 0.019

3 討論

3.1 國產rhGH的治療效果 GH在體內主要通過刺激肝臟和組織與器官的局部產生胰島素樣生長因子（IGF）-1，促進骨骼細胞的增殖和分化，進而促進身高的線性增長[2]。研究表明國產rhGH可以提高GHD患兒的生長速率，且與進口rhGH相比沒有明顯差異[4]。本研究表明，GHD患兒經過規律的rhGH皮下注射治療后，Ht明顯提高，HtSDS也較前改善，國產rhGH短期治療對GHD線性生長是有效的，因本研究時間短尚未發現不良反應，有待長期大樣本的研究。患兒治療前后的BMI差異無統計學意義，與Hilczer等[5]報道一致。

3.2 rhGH替代治療對FBG的影響 本研究顯示，GHD患兒經rhGH替代治療3、6個月后的FBG均較治療前升高，但尚均在正常范圍。GH的基本功能是促進生長，同時也是體內多種物質代謝的重要調節因子。GH能促進肝糖原分解葡萄糖的利用，降低細胞對胰島素的敏感性，使血糖升高。rhGH替代治療雖然是接近生理劑量，但是目前皮下注射rhGH還不能達到人體內GH脈沖式分泌的效果。

國外關于rhGH替代治療對糖代謝的研究，大部分都證實了與治療的劑量和持續時間有關的糖耐量受損和胰島素敏感性受損[6]。Child等[7]研究表明GH治療組較對照組的2型糖尿病發生率高。Bramnert等[8]的研究表明，GH替代治療1周后空腹血糖、胰島素水平上升，治療6個月后，空腹血糖有所下降，接近治療前的水平，但胰島素仍然維持在高水平；生理劑量GH替代治療6個月導致成人GHD患者持續的糖耐量受損和胰島素敏感性受損。Deepak等[9]對成人GHD的研究表明經過6個月rhGH治療后，空腹血糖有明顯升高，胰島素敏感性也有受損。

梁黎等[3]研究表明，國產rhGH治療3個月后空腹血糖及胰島素水平較治療前顯著提高，此后持續較高水平，未見下降，且在治療期間2例出現暫時性高血糖。李堂等[4]對15例糖耐量正常的GHD患兒進行隨訪研究，國產rhGH治療后3個月雖然空腹血糖無明顯增高，均未出現糖耐量損傷或糖尿病，但糖耐量曲線下移，血糖曲線下面積明顯增加，穩態模型的胰島素抵抗指數明顯上升，提示rhGH替代治療可誘導胰島素抵抗，導致糖耐量下降。

GH能對抗肝臟和外周的胰島素對糖代謝的影響，同時增加游離脂肪酸（FFA）的排出[6]。GH替代治療使血糖升高，產生胰島素抵抗，胰島素敏感性下降可能與糖脂循環有關，GH促進脂肪氧化，FFA和糖之間存在基底競爭，FFA大量增加產生胰島素抵抗作用，使糖的氧化受到抑制[8，10-11]，也有證據表明與糖磷酸化過程缺陷和糖原合酶的活性抑制有關[11]。另有動物實驗表明GH引起胰島素抵抗與干擾肌肉中的胰島素信號有關，即影響特殊的胰島素受體底物（IRS）-1相關的磷脂酰肌醇3激酶的活性[6]。

FBG監測是評價rhGH替代治療對糖代謝影響的易行手段，應該在治療初期就定期監測患兒FBG，必要時進行口服葡萄糖耐量試驗及胰島素指標等檢查。本研究樣本量較少，研究時間較短，監測指標有限，有必要繼續動態監測rhGH治療后的空腹血糖值變化，觀察其變化趨勢。

[1]沈曉明，王衛平.兒科學[M].第7版.北京：人民衛生出版社，2008：419-423.

[2]顏純，王慕逖.小兒內分泌學[M].第2版,北京：人民衛生出版社，2006：52-55，115-116.

[3]梁黎，鄒朝春，李筠，等.rhGH替代治療對生長激素缺乏兒童糖代謝的影響[J].中華兒科雜志，2006，44（9）：657-661.

[4]李堂，張穎，陳志紅,等.國產r-hGH治療兒童生長激素缺乏癥的效果及其對病兒血糖、胃腸激素和維生素D代謝的影響[J].青島大學醫學院學報，2006，42(4)：326-329.

[5]Hilczer M,Smyczyńska J,Stawerska R,et al.Effects of one-year low-dose growth hormone(GH)therapy on body composition,lipid profile and carbohydrate metabolism in young adults with childhood-onset severe GH deficiency confirmed after completion of growth promotion[J].Endokrynol Pol,2008,59(4):292-300.

[6]Moller N,Jorgensen JO.Effects of growth hormone on glucose,lipid,and protein metabolism in human subjects[J].Endocrine Reviews,2009,30(2):152-177.

[7]Child CJ,Zimmermann AG,Scott RS,et al.Prevalence and incidence of diabetes mellitus in GH-treated children and adolescents:analysis from the genesis observational research program[J].J Clin Endocrinol Metab,2011,96(6):E1025-E1034.

[8]Bramnert M,Segerlantz M,Laurila E,et al.Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(4):1455-1463.

[9]Deepak D,Daousi C,Javadpour M,et al.The influence of growth hormone replacement on peripheral inflammatory and cardiovascular risk markers in adults with severe growth hormone deficiency[J].Growth Horm IGF Res,2010,20(3):220-225.

[10]Bramnert M,Segerlantz M,Laurila E,et al.Growth hormone replacement therapy induces insulin resistance by activating the glucose-fatty acid cycle[J].J Clin Endocrinol Metab,2003,88(4)：1455-1463.

[11]J?rgensen JO,Krag M,Jessen N,et al.Growth hormone and glucose homeostasis[J].Horm Res,2004,62(suppl 3):51-55.