B型鈉尿肽對次大面積肺血栓栓塞癥危險分層、治療及預后評估的臨床意義

谷松濤 吳 琦

肺血栓栓塞癥（pulmonary thromboembolism，PTE）是一種嚴重影響人類健康的疾病，若得不到及時、有效的治療，往往預后不佳。目前臨床上對次大面積PTE的危險分層、治療方案選擇及預后評估尚無統一標準。B型鈉尿肽（B-type natriuretic peptide，BNP）現已廣泛應用于充血性心力衰竭的診斷、危險分層及預后評估。有臨床研究顯示，BNP可能是急性PTE右心功能不全的血清標志物[1]。為此，本研究回顧性分析84例急性次大面積PTE患者臨床資料，以探討BNP在急性次大面積PTE危險分層、治療方案選擇及預后評估中的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年6月—2010年1月天津市胸科醫院收治的急性次大面積PTE患者84例。依據參考文獻[2]的診斷標準，并排除同時合并有慢性肺部疾病者和充血性心力衰竭者。其中，男38例，女46例，平均年齡（64.7±11.4）歲。根據患者發病時血漿BNP測定值分為2組：A組50例，BNP>90 ng/L，其中男20例，女30例，平均年齡（66.6±9.5）歲；B組34例，BNP≤90 ng/L，其中男18例，女16例，平均年齡（62.3±13.8）歲。2組性別（χ2=1.368）、年齡（t=0.036）比較差異無統計學意義（P>0.05）。A、B組中根據患者接受治療方案的不同又分為2組：A組中溶栓并抗凝治療組18例，單純抗凝治療組32例，B組中分別為10例和24例。

1.2 方法

1.2.1 研究方法 對入選患者的既往病史、血漿BNP值、心電圖、動脈血氣體分析、超聲心動圖、治療效果及1年內預后轉歸進行回顧性分析。

1.2.2 溶栓及抗凝治療方法 溶栓治療均應用尿激酶（麗珠集團麗珠制藥廠生產）20 000 IU/kg持續靜脈滴注2 h，溶栓治療結束后，每2～4 h測定1次凝血酶原時間（PT）或活化部分凝血激酶時間（APTT），當其水平低于正常值的2倍，即重新開始規范的肝素治療。予以皮下注射低分子肝素鈣（速碧林，葛蘭素史克有限公司生產）0.1 mL/（kg·次），12 h/次，共7 d，并于肝素治療第3天開始口服華法林（芬蘭奧利安公司生產），而后單純應用華法林，初始劑量為3 mg，然后根據國際標準化比率（INR）調整華法林劑量，直至INR達到2～3。單純抗凝治療為只用低分子質量肝素抗凝，并口服華法林，低分子質量肝素及華法林的用法同上。

1.3 療效評價標準 （1）顯效或好轉：呼吸困難、右心衰竭等癥狀較前減輕或明顯減輕，螺旋CT提示肺動脈血栓溶解或殘余狹窄<50%。（2）無效或惡化：呼吸困難、右心衰竭等癥狀無明顯變化或加重，螺旋CT提示肺動脈血栓未溶解或出現新的血管栓塞。

1.4 隨訪及術后用藥 出院后第1個月每周隨訪1次，此后每月隨訪1次，隨訪截止日期為2010年8月。出院后所有患者繼續服用華法林至少6個月。

1.5 統計學方法 采用SPSS 16.0軟件進行分析，計量資料采用均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料采用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組一般資料比較 2組間患者的雙下肢靜脈炎病史、骨折或創傷史、發病前外科手術史、糖尿病史、惡性腫瘤史、冠心病史、腎病史及高血壓病史的差異均無統計學意義（P>0.05），見表1。

Table 1 The basic information and medical history in two groups表1 2組間基本資料及既往病史比較 例（%）

2.2 2組間臨床癥狀與體征的比較 2組間呼吸困難、胸痛、呼吸頻率、心率、紫紺、心包和（或）胸腔積液、S2亢進發生率差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表2。

Table 2 Comparison of clinical symptoms and signs between two groups表2 2組間臨床癥狀與體征比較

2.3 2組間動脈血氣體分析、心肌酶及D-二聚體（DD）的比較 2組間動脈血氧分壓[p（O2）]、肺泡動脈血氧分壓差（A-aDO2）、氧合指數、血漿心肌酶升高發生率差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表3。

2.4 2組間心電圖的比較 2組間SⅠQⅢTⅢ、右束支傳導阻滯（RBBB）、V1～V4T波倒置、ST段改變發生率差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表4。

Table 3 Comparison of arterial blood gas analysis,enzymes and thrombolytic dimer between two groups表3 2組間動脈血氣體分析、心肌酶、溶栓二聚體比較

Table 4 Comparison of electrocardiographic findings between two groups表4 2組間心電圖比較 例（%）

2.5 2組間超聲心動圖的比較 2組間右室和（或）右房擴大、肺動脈收縮壓（PASP）、中（或重）度三尖瓣反流發生率差異有統計學意義（均P<0.01），見表5。

Table 5 Comparison of echocardiogram findings between two groups表5 2組間超聲心動圖比較

2.6 2組間治療后12個月內臨床重點事件的比較 2組PTE復發、合并肺動脈高壓、合并肺心病發生率差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），A組有3例死亡病例，B組無死亡病例。死亡原因均為嚴重的全心衰竭，見表6。

2.7 各組內不同治療亞組間治療前后臨床指標及臨床重點事件的比較 對A組，溶栓并抗凝治療組與單純抗凝治療組間肺動脈壓改善（△PASP=治療前PASP-治療第7天PASP）、顯效或好轉率、合并肺動脈高壓、肺心病的差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01）。對B組，2亞組間在動脈血氧分壓改善[△p（O2）]、△PASP、顯效或好轉率、PTE復發、肺心病等合并癥、病死率的差異均無統計學意義，見表7。

Table 6 Comparison of important clinical events 12 months after treatment between two groups表6 2組間治療后12個月內臨床重點事件比較

Table 7 Comparison of different treatment options between A and B groups表7 A、B各組不同治療方案的治療療效的比較

3 討論

關于急性PTE的治療，目前存在爭議的是次大面積PTE的危險分層[3]以及治療策略[4]——溶栓[5]或是單純抗凝治療[6]。次大面積PTE雖無血流動力學不穩定，但都不同程度存在右心功能不全，重者出現右心擴大、三尖瓣重度反流，而輕者僅有輕度肺動脈高壓，無結構異常[7]。右心受累程度不同，病情兇險程度及預后亦不同，所以對次大面積PTE進行危險分層，區別對待至關重要。

BNP是一個由心室肌細胞合成和分泌的含32個氨基酸的多肽。心室體積增大、壓力增高可刺激BNP釋放，而且BNP增高是心室負荷增加的即刻反應。急性PTE肺動脈壓力升高，右心室壁張力增加，BNP釋放增多。Yardan等[1]研究顯示，急性PTE患者血漿BNP升高提示右心功能不全，特別在BNP>90 ng/L時預測右心功能不全的準確率在95%以上。另有研究顯示，BNP升高者較低者病程復雜、病死率高，提示BNP可能與預后相關[8]。

本研究顯示A、B 2組患者心功能狀況不同。A組中58.0%患者出現右心擴大，46.0%出現中或重度三尖瓣反流，而B組中分別僅有23.5%和8.8%。A組心電圖異常改變明顯多于B組，特別是像V1～V4波倒置以及ST段改變等心肌缺血表現者在A組中可達72.0%和42.0%。而胸前導聯心肌缺血性改變在評價急性PTE的危險度及判斷預后有重要的指導價值[9]。血漿心肌酶增高也更多出現在A組。A組動脈血p（O2）明顯低于B組，A-aDO2明顯高于B組，提示BNP>90 ng/L時患者呼吸病生理的功能紊亂亦更加嚴重。由于栓塞部位肺血流減少，肺泡死腔量增大，肺內血流重新分布，通氣血流比例失調，臨床上出現低氧血癥和代償性過度通氣（低碳酸血癥）或相對性低肺泡通氣。

有研究顯示，部分次大面積PTE患者在臨床治療后半年內仍有肺動脈高壓，甚至合并肺心病[7]。在A組，溶栓并抗凝組患者無論從臨床指標的改善或是療效均好于單純抗凝組，后者1年內病死率和復發率均明顯高于前者，而且后者1年內有10例轉為慢性血栓性肺動脈高壓合并肺心病，有3例在1年內死亡，死亡原因均為嚴重的心功能衰竭；B組2個亞組間比較，各項指標的差異均無統計學意義。BNP>90 ng/L時高度提示右心功能不全，此時雖無明顯血流動力學改變，但右心室負荷較重，溶栓可以快速緩解右心負荷，降低心血管風險事件的發生，同時血流及時再通、通氣血流比例恢復，低氧狀態改善，肺小動脈攣縮減輕，肺動脈壓力降低，亦能減輕右心負荷。而單純抗凝，血栓不能快速溶解，低氧使肺小動脈攣縮，肺動脈高壓。長期壓力負荷勢必影響右心，重者導致心肌肥厚等一系列失代償表現。這也就解釋了A組中單純抗凝治療后部分患者合并肺心病的可能原因。本研究發現BNP>90 ng/L時予以溶栓并序貫抗凝治療，患者治療后1年內預后相對更好。B組右心受累較輕，溶栓或是抗凝均取得了較好的療效。雖然B組10例患者溶栓治療未出現嚴重出血，但出血的風險是客觀存在的，BNP≤90 ng/L時予以單純抗凝既可降低出血風險，亦能保證臨床療效，對治療有指導意義。

PTE患者一經明確診斷，應避免過多地搬動，而且有些醫院不能進行床旁超聲心動檢查，無法對PTE患者心功能進行客觀評價。而BNP是一個血液檢測的量化指標，床旁采血測定快捷簡便。通過研究發現，BNP能夠很好地反映右心功能狀況，可以作為溶栓治療的一個參考指標，但BNP是否可以指導溶栓還有待于進一步研究和長期隨訪。

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