老年原發性高血壓合并糖尿病患者凝血纖溶功能變化的研究*

王麗莉 肖廣輝 諸葛欣 陳翊玲 杜衛京

血栓栓塞性并發癥是致原發性高血壓患者死亡的主要原因之一。內皮功能不全、血小板聚集和凝血系統活化以及纖溶活性的下降可以導致嚴重的心血管并發癥的發生，但具體機制還不明確[1]。糖尿病是高血壓的危險因素之一，本文通過觀察老年原發性高血壓合并2型糖尿病患者血漿血管性血友病因子（von Willebrand’s factor，vWF）、纖維蛋白原（fibrinogen，Fbg）、凝血酶原片段1+2（prothombin fragment 1+2，F1+2）、組織型纖溶酶原激活劑（tissue-type plasminogen activator，t-PA）及其抑制物內皮細胞型纖溶酶原激活物抑制劑1（plasminogen activator inhibitor，PAI-1）水平的變化，探討老年原發性高血壓合并2型糖尿病患者凝血、纖溶功能的改變，以期早期預防血栓栓塞性并發癥的發生。

1 對象與方法

1.1 研究對象 2009年10月—2010年10月就診于我院的老年高血壓患者100例，其中單純高血壓患者（高血壓組）50例，高血壓合并2型糖尿病患者（合并癥組）50例。高血壓診斷符合1999年世界衛生組織/國際高血壓聯盟(WHO/ISH)關于原發性高血壓治療指南確定的標準，即未服用抗高血壓藥物情況下，收縮壓（SBP）≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和（或）舒張壓（DBP）≥90 mm Hg及正在服用抗高血壓藥物者。2型糖尿病診斷符合1999年世界衛生組織2型糖尿病診斷和分類標準。排除標準：（1）繼發性高血壓、血栓性疾病，嚴重心、腎功能不全，嚴重肝臟疾病及其他慢性疾病患者。（2）正在接受調脂藥物、抗凝及抗血小板聚集等藥物、血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ1型受體拮抗劑（ARB）。（3）服用格列齊特、胰島素增敏劑、雙胍類藥物及其他影響凝血、纖溶功能藥物者。另選取門診體檢者30例為對照組，經詢問病史、體檢、心電圖、胸片及其他實驗室檢查均為正常者。

1.2 方法 研究對象均空腹12 h后于上午9：00前稍靜息后取肘正中靜脈血5 mL，采用CLAUSS凝固法測定Fbg含量，應用酶聯免疫吸附抗體夾心法測定血漿vWF、F1+2、t-PA及PAI-1水平，試劑盒由上海太陽生物技術公司生產。采用全自動生化分析儀檢測糖化血紅蛋白（HbA1c）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL）及三酰甘油（TG）水平。

1.3 統計學處理 采用SPSS 17.0軟件包統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，多組均數比較應用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用SNK-q檢驗，計數資料比較用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組一般資料比較 3組間年齡、性別、體質量指數（BMI）、血TC、LDL及HDL差異均無統計學意義（P>0.05）。3組間收縮壓（SBP）、舒張壓（DBP）、TG和HbA1 c差異有統計學意義（P<0.05）。合并癥組的TG、SBP、DBP、HbA1c均高于對照組，高血壓組的SBP和DBP均高于對照組，合并癥組的HbA1c高于高血壓組，差異均有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表1。

2.2 3組凝血和纖溶功能比較 3組血漿vWF、Fbg、F1+2、t-PA和PAI-1水平差異均有統計學意義（P<0.01）。高血壓組、合并癥組的血漿vWF、Fbg、F1+2及PAI-1水平均高于對照組，t-PA均低于對照組；合并癥組的血漿F1+2和PAI-1水平均高于高血壓組，t-PA水平低于高血壓組，差異有統計學意義（P<0.05或P<0.01），見表2。

Table 1 Comparison of general data between three groups表1 3組一般資料比較

Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis index between three groups表2 3組凝血和纖溶指標比較 （±s）

Table 2 Comparison of coagulation and fibrinolysis index between three groups表2 3組凝血和纖溶指標比較 （±s）

*P<0.05，**P<0.01

組別 n對照組（1）高血壓組（2）合并癥組（3）F q（1）∶（2）（1）∶（3）（2）∶（3）30 50 50 vWF（%）107.60±15.41 119.90±15.95 124.08±17.88 9.458**3.382**4.196**1.234 Fbg（g/L）3.12±0.50 3.77±0.84 4.01±0.71 14.447**3.876**6.022**1.495 F1+2（nmol/L）1.29±0.20 1.91±0.54 2.15±0.49 33.264**6.060**9.184**2.375*t-PA（μg/L）11.44±2.92 9.60±1.93 7.59±1.89 30.257**3.396**7.168**5.270**PAI-1（μg/L）24.98±7.33 30.65±7.85 39.61±8.92 32.838**3.206**7.572**5.331**

3 討論

高血壓并發癥和死亡的主要原因是靶器官動脈血栓形成所致的血流狀態紊亂。血栓形成是血管內皮細胞、血小板、凝血及纖溶系統等多種因素改變的結果。

血漿vWF由血管內皮細胞和血小板合成并分泌，其通過結合血小板膜糖蛋白Ib（GPIb）受體促進血小板向內皮損傷部位聚集，被認為是血管內皮損傷的標志物[2]。Fbg是由肝臟產生的，由α、β和γ3條蛋白鏈通過二硫鍵連接形成的大分子蛋白[3]，它能增加血漿和全血黏度從而促進血栓形成。Fbg水平是心血管疾病的獨立危險因素[4]。Tabak等[5]研究表明原發性高血壓患者中Fbg水平升高，但是升高的Fbg水平是高血壓的危險因素還是高血壓的結果目前還不明確。有研究發現，Fbg水平可以預測2型糖尿病患者靜息性心肌缺血的發生[6]。F1+2是凝血過程中由因子Ⅹa復合物水解凝血酶原后形成的多肽片段，對判斷血栓形成危險度有重要的參考價值[1]。本研究中，高血壓合并糖尿病組、高血壓組的血漿vWF、Fbg及F1+2水平均高于對照組，高血壓合并糖尿病組的血漿F1+2水平高于高血壓組，提示原發性高血壓患者存在著凝血系統的活化，而高血壓合并糖尿病患者凝血系統的改變更為明顯。

t-PA和PAI-1是纖溶系統功能主要的調節成分，兩者平衡是防止血栓形成的重要條件。tPA由血管內皮中小而致密的顆粒合成并儲存，Ⅹa因子、凝血酶、激肽和兒茶酚胺以及P物質等可以刺激其釋放[7]。PAI-1由內皮細胞和脂肪組織產生，血管緊張素Ⅱ和血管緊張素Ⅳ可以刺激內皮細胞產生PAI-1[8]。纖溶功能障礙表現為t-PA水平降低和PAI-1水平升高[9]。Giannarelli等[10]研究表明在高血壓患者中，腎上腺素刺激tPA釋放的下降可能是通過減少一氧化氮介導的，這種纖溶功能受損可能會導致更多的心血管事件的發生。糖尿病患者中PAI-1水平升高,而PAI-1抑制了纖溶酶原向纖溶酶的轉換，導致纖溶活性下降，進一步導致了高凝狀態的發生[11]。一項18年的長期研究發現HbA1c與PAI-1水平呈正相關，與t-PA水平呈負相關，提示了血糖在纖溶功能調節中的作用[12]。本研究中3組血漿t-PA、PAI-1水平差異有統計意義。高血壓合并糖尿病組、高血壓組與對照組比較，血漿t-PA水平明顯下降、PAI-1水平明顯升高，高血壓合并糖尿病組與高血壓組比較，血漿t-PA水平明顯下降、PAI-1水平明顯升高,表明原發性高血壓患者存在著纖溶功能的紊亂，而高血壓合并糖尿病患者纖溶功能的紊亂更為顯著。高血壓合并糖尿病患者t-PA水平下降、PAI-1水平升高與其內皮功能不全、高糖以及胰島素抵抗有關[13]。

綜上，老年原發性高血壓合并糖尿病患者存在著血管內皮損傷、凝血系統的活化以及纖溶活性的下降，這些改變與心腦血管并發癥的發生發展密切相關，在這些患者中應定期監測上述指標，給予必要干預，預防血栓栓塞性并發癥的發生。

[1]Ma?yszko J,Tymcio J.Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and other hemostatic parameters in patients with essential arterial hypertension[J].Pol Arch Med Wewn,2008,118(1-2):36-41.

[2]Spiel AO,Gilbert JC,Jilma B.Von willebrand factor in cardiovascular disease:focus on acute coronary syndromes[J].Circulation,2008,117(11):1449-1459.

[3]Guthold M,Liu W,Sparks EA,et al.A comparison of the mechanical and structural properties of fibrin fibers with other protein fibers[J].Cell Biochem Biophys,2007,49(3):165-181.

[4]Corrado E,Rizzo M,Coppola G,et al.An update on the role of markers of inflammation in atherosclerosis[J].J Atheroscler Thromb,2010,17(1):1-11.

[5]Tabak O,Gelisgen R,Uzun H,et al.Hypertension and hemostatic/fibrinolytic balance disorders[J].Clin Invest Med,2009,32(6):E285-E292.

[6]Guardado-mendoza R,Jimenez-ceja L,Pacheco-carrasco MF,et al.Fibrinogen is associated with silent myocardial ischaemia in type 2 diabetes mellitus[J].Acta Cardiol,2009,64(4):523-530.

[7]Oliver JJ,Webb DJ,Newby DE.Stimulated tissue plasminogen activator release as a marker of endothelial function in humans[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2005,25(12):2470-2479.

[8]Remková A,Kratochvíl'ová H,Durina J.Impact of the therapy by renin-angiotensin system targeting antihypertensive agents perindopril versus telmisartan on prothrombotic state in essential hypertension[J].J Hum Hypertens,2008,22(5):338-345.

[9]Brown NJ.Blood pressure reduction and tissue-type plasminogen activator release[J].Hypertension,2006,47(4):648-649.

[10]Giannarelli C,Virdis A,De NF,et al.Tissue-type plasminogen activator release in healthy subjects and hypertensive patients:relationship with beta-adrenergic receptors and the nitric oxide pathway[J].Hypertension,2008,52(2):314-321.

[11]Coagulation DS,Function P.Andfibrinolysis associated with syndromes of insulin resistance[J].Coron Artery Dis,2005,16(8):473-476.

[12]Seljeflot I,Larsen JR,Dahl-j?rgensen K,et al.Fibrinolytic activity is highly influenced by long-term glycemic control in type 1 diabetic patients[J].J Thromb Haemost,2006,4(3):686-688.

[13]Stegenga ME,Van CD,Dessing MC,et al.Effect of acute hyper glycaemia and/or hyperinsulinaemia on proinflammatory gene expression,cytokine production and neutrophil function in humans[J].Diabet Med,2008,25(2):157-164.