左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)用于治療頑固性功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效觀察

徐肖文 顏林志 孫 靜 林 明 王 溢 胡 越

功能失調(diào)性子宮出血(簡稱功血)是由于下丘腦－垂體－卵巢軸功能失調(diào)引起的異常子宮出血，并非器質(zhì)性病變，70% ～80%為無排卵性的，一線治療為性激素治療。部分患者經(jīng)傳統(tǒng)的治療方法無效或停藥后復(fù)發(fā)，持續(xù)或反復(fù)發(fā)生異常子宮出血而成為頑固性功血。國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道用米非司酮、微波輻射等方法治療頑固性功血，但仍存在停藥后復(fù)發(fā)和手術(shù)創(chuàng)傷的問題［1，2］。本研究應(yīng)用左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel－releasing intrauterine system，LNG －IUS)治療傳統(tǒng)藥物治療無效的頑固性功血，對其療效及不良反應(yīng)進(jìn)行了臨床觀察和評價(jià)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

對象與方法

1．研究對象:選取2006年3月～2008年12月就診于溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院婦科的頑固性功能失調(diào)性子宮出血患者中無生育要求的患者42例，年齡29～55歲，平均年齡36.95±5．02歲。其中28例為圍絕經(jīng)期功血，10例為多囊卵巢綜合征患者，4例為排卵障礙患者。臨床表現(xiàn)為月經(jīng)量增多、經(jīng)期延長10例，月經(jīng)紊亂25例，月經(jīng)周期縮短8例。病程3～8年，平均病程5．51±2．45年。所有患者曾有2～4次診刮史，既往診刮或就診時(shí)診刮病理報(bào)告為子宮內(nèi)膜簡單型增生過長或(伴)子宮內(nèi)膜不規(guī)則增生。置環(huán)前曾接受過婦康片治療15例，復(fù)方口服避孕藥治療10例，安宮黃體酮治療9例，米非司酮治療6例，患者停止藥物治療至再發(fā)時(shí)間為5～22個(gè)月，平均12．2個(gè)月;余2例在外院因反復(fù)藥物治療無效而行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜剔除術(shù)，病理報(bào)告為子宮內(nèi)膜簡單型增生。所有患者均排除婦科腫瘤、炎癥等器質(zhì)性疾病;無高血壓、心臟病、糖尿病及血液系統(tǒng)疾病病史;檢查肝腎功能均正常;近3個(gè)月無激素類藥物治療史;無宮內(nèi)節(jié)育器脫落史及放置禁忌證。

2．方法:(1)放置前準(zhǔn)備:①患者均接受過宮腔鏡檢查或診斷性刮宮;②選擇非出血期，行經(jīng)陰道彩超檢查，縱切面測子宮內(nèi)膜厚度;③采用PBAC法［3］記錄月經(jīng)情況;④檢測血紅蛋白水平;⑤測量體重。上述處理均由專人負(fù)責(zé)。(2)LNGIUS放置:月經(jīng)周期規(guī)則患者于月經(jīng)周期第5～7天或診刮術(shù)后5～7天，由專人放置LNG－IUS，放置時(shí)探查宮腔大小，宮腔深度＜10cm。所有患者放置前經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并簽署知情同意書。(3)觀察指標(biāo):LNG－IUS放置后1個(gè)月復(fù)診超聲檢查節(jié)育環(huán)位置。于3、6、12個(gè)月復(fù)診，以后每半年復(fù)診1次，隨訪2年后改為每年復(fù)診1次。隨訪時(shí)間截至2010年12月，所有患者隨訪時(shí)間≥24個(gè)月，無失訪病例。復(fù)診時(shí)記錄下列情況:①月經(jīng)變化:PBAC法記錄月經(jīng)量，記錄月經(jīng)周期及月經(jīng)期的改變;②選擇非出血期，采用美國ACUSON公司生產(chǎn)的128 XP 10型、Sequoia 512型、SIEMEN 400型超聲儀，陰道探頭頻率為8～12MHz，由專人監(jiān)測測量子宮內(nèi)膜厚度;并用一次性宮腔組織吸引管(上海家寶醫(yī)學(xué)保健科技有限公司生產(chǎn))行內(nèi)膜抽吸術(shù)，分別吸取左右兩側(cè)近宮角處內(nèi)膜送病理檢查;③檢測血紅蛋白水平。

3．統(tǒng)計(jì)學(xué)方法數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析均采用SPSS 13．0軟件完成，多組計(jì)量資料經(jīng)方差分析后行檢驗(yàn)Dunnett，以p＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1．放置LNG－IUS前后月經(jīng)模式及月經(jīng)量PBAC評分的變化:放置LNG－IUS經(jīng)3個(gè)月隨訪，所有患者月經(jīng)量均明顯減少，23例(54．8%)表現(xiàn)為不規(guī)則陰道出血，6個(gè)月隨訪時(shí)不規(guī)則出血明顯減少，降至10例(23．8%)，1例出現(xiàn)閉經(jīng);12個(gè)月隨訪時(shí)閉經(jīng)增至6例(14．3%)，24個(gè)月隨訪時(shí)閉經(jīng)增至 8例(19.0%)月經(jīng)量PBAC評分見表1，閉經(jīng)患者停止行PBAC評分。

表1 放置LNG－IUS前后月經(jīng)量PBAC評分

2．放置LNG－IUS前后血紅蛋白值及子宮內(nèi)膜厚度變化:放置LNG－IUS前共40例合并貧血(Hb＜110g/L)，放置LNG－IUS后12個(gè)月所有患者血紅蛋白值均恢復(fù)正常;全組放置LNG－IUS前后子宮內(nèi)膜厚度檢測結(jié)果見表2。

表2 放置LNG－IUS前后血紅蛋白及子宮內(nèi)膜厚度變化

3．放置LNG－IUS后子宮內(nèi)膜的病理學(xué)變化:見表3。

表3 放置LNG－IUS后子宮內(nèi)膜病理變化

4．不良反應(yīng):42例使用LNG－IUS的患者中14例(33．3%)于3個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)患卵巢囊腫，陰道超聲提示為透聲佳的單純性囊腫，直徑達(dá)2～5cm;其中9例于6個(gè)月后、5例于隨訪12個(gè)月后隨訪發(fā)現(xiàn)囊腫消失。體重增加5例(11．9%)，增長 2～3kg。乳房脹痛4例(9．52%)。1例患者1個(gè)月復(fù)診時(shí)超聲提示環(huán)位下移，遂取出LNG－IUS，經(jīng)患者要求并簽署知情同意書，告知存在藥物失效、感染等可能，予環(huán)氧乙烷消毒后重新置入LNG－IUS，隨訪至24個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)異常。

討 論

功血是由于調(diào)節(jié)生殖的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制失常引起的異常子宮出血，但全身及內(nèi)外生殖器官無器質(zhì)性病變存在。無排卵性功血患者子宮內(nèi)膜病理檢查表現(xiàn)為子宮內(nèi)膜呈不同程度的增生，首選性激素治療，需3～6個(gè)月療程，常用的藥物為婦康片、復(fù)方口服避孕藥等。但部分患者經(jīng)上述傳統(tǒng)方法治療無效或停藥后復(fù)發(fā)，持續(xù)或反復(fù)發(fā)生異常子宮出血而成為頑固性功血。馮芳等［1］報(bào)道用米非司酮治療頑固性功血，停藥后仍易復(fù)發(fā)。張翠蓮等［2］報(bào)道用微波輻射治療頑固性功血，該方法屬純物理治療，并無轉(zhuǎn)化內(nèi)膜作用，且存在復(fù)發(fā)和一定的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，目前尚未廣泛推廣使用。此外，部分頑固性功血患者選擇宮腔鏡下子宮內(nèi)膜切除術(shù)，術(shù)后有留下島樣子宮內(nèi)膜的可能，以后發(fā)展為子宮內(nèi)膜癌且不易察覺，需連續(xù)隨訪。動(dòng)物模型研究已證明子宮內(nèi)膜切除術(shù)不能減少高危患者的子宮內(nèi)膜癌。Sagiv等［4］報(bào)道1例無高危因素的功血患者行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜去除術(shù)后3年發(fā)展成為子宮內(nèi)膜癌，因而提出即便有嚴(yán)格的手術(shù)適應(yīng)證，子宮內(nèi)膜切除術(shù)術(shù)后仍有發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)。子宮切除術(shù)治療頑固性功血療效肯定，但可能會(huì)影響患者的卵巢功能，提前出現(xiàn)圍絕經(jīng)期癥狀，多數(shù)患者情感上無法接受，尤其是年輕婦女。本研究中34例患者曾服復(fù)方口服避孕藥、婦康片、安宮黃體酮等治療，但因血脂升高、胃腸道反應(yīng)、肝功能受損或面部色素沉著等不良反應(yīng)而停藥。6例連續(xù)服用米非司酮治療3～6個(gè)月，但停藥后月經(jīng)量仍多，周期紊亂，最終再次診刮止血。2例曾在外院行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜剔除術(shù)，術(shù)后2年復(fù)發(fā)。因此，臨床需尋求一種既能控制月經(jīng)，又能轉(zhuǎn)化內(nèi)膜、阻止子宮內(nèi)膜向不典型增生及子宮內(nèi)膜癌發(fā)展的安全、長效的治療方法。

LNG－IUS為T形塑料支架的宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)，其縱臂內(nèi)含有52mg左炔諾孕酮，置入宮腔后以每天20μg的劑量釋放藥物。LNG－IUS經(jīng)子宮內(nèi)膜基底層毛細(xì)血管網(wǎng)快速吸收進(jìn)入血循環(huán)，其血漿濃度明顯低于皮下埋植及口服避孕藥，但其內(nèi)膜局部濃度較外周血循環(huán)濃度高1000倍之多，可以有效地占據(jù)局部孕酮受體長達(dá)5年之久［5］。局部高濃度的孕激素使子宮內(nèi)膜腺體萎縮，間質(zhì)水腫，血管受抑制，由此導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜呈蛻膜樣改變，使月經(jīng)減少甚至閉經(jīng)從而用于治療無排卵功血。近幾年國外相繼有學(xué)者研究報(bào)道，將LNG－IUS用于治療月經(jīng)過多、功能失調(diào)性子宮出血和痛經(jīng)，并已取得良好的效果［6］。Wildemeersch等［7］用釋放14μg/24h的 LNG －IUS治療了12例子宮內(nèi)膜增生癥患者(含不典型子宮內(nèi)膜增生)，隨訪4年，治愈率為100%。國內(nèi)學(xué)者研究表明LNG－IUS用于治療無排卵功血患者不但能從臨床方面有效地控制月經(jīng)，對功血有持續(xù)的療效，而且對增生過長的子宮內(nèi)膜也有非常理想的逆轉(zhuǎn)作用［8，9］。本研究將LNG－IUS應(yīng)用于頑固性功血的治療，目前國內(nèi)外尚鮮見報(bào)道。42例頑固性功血患者放置LNG－IUS 3個(gè)月后月經(jīng)量即明顯減少，PBAC評分從放置前的131．4 ±48．1 降至56．0 ±16．9，而血紅蛋白值由放置前的 78．76±11．80g/L上升至98.29±11．10g/L。隨著放置時(shí)間的延長經(jīng)量持續(xù)減少，血紅蛋白值漸升高直至正常范圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.001)。通過B超監(jiān)測，顯示子宮內(nèi)膜厚度放置前為15．68±4．11mm，放置后12個(gè)月降至4.98±0.68mm，此后維持菲薄，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.001)。國內(nèi)學(xué)者金巧鳳等［10］研究表明周期口服炔諾酮3個(gè)月，由簡單型增生過長的內(nèi)膜向分泌期內(nèi)膜轉(zhuǎn)變的病例只有63．33%，其余仍保持增生或增生過長狀態(tài)，國外學(xué)者Vereide等也有類似報(bào)道。本研究通過子宮內(nèi)膜抽吸術(shù)取內(nèi)膜病理檢測顯示放置LNG－IUS3個(gè)月后42例患者中有16例發(fā)生分泌期子宮內(nèi)膜及間質(zhì)蛻膜樣變，23例表現(xiàn)為分泌期子宮內(nèi)膜，僅3例表現(xiàn)為增殖期子宮內(nèi)膜，轉(zhuǎn)化率為92．9%(39/42);至12～24個(gè)月隨訪時(shí)全部轉(zhuǎn)化為分泌期子宮內(nèi)膜及間質(zhì)蛻膜樣變或分泌期子宮內(nèi)膜，內(nèi)膜轉(zhuǎn)化率達(dá)100%。因此，LNG－IUS對增生過長的子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化作用好，優(yōu)于口服孕激素。

LNG－IUS通過局部高濃度孕激素達(dá)到治療作用，對卵巢功能影響很小，全身不良反應(yīng)輕微。本研究中LNG－IUS放置后卵巢單純囊腫的出現(xiàn)率約為33．3%(14/42)，隨訪期間發(fā)現(xiàn)囊腫可自行消失。體重增加和乳房脹痛等不良反應(yīng)發(fā)生率低，且癥狀輕微，患者多能耐受。本研究結(jié)果顯示，LNG－IUS放置后的主要不良反應(yīng)為不規(guī)則出血或點(diǎn)滴出血，3個(gè)月時(shí)高達(dá)54．8%(23/42)。由于出血量很少，這種出血不會(huì)導(dǎo)致貧血，一般不需特殊處理，6個(gè)月后多數(shù)好轉(zhuǎn)，出血率下降至23．8%(10/42)。為放置LNGIUS患者及時(shí)提供良好的咨詢和解釋，可有效提高使用的依從性和續(xù)用率。

綜上所述，LNG－IUS治療頑固性功血可明顯減少月經(jīng)量、糾正貧血;可有效抑制子宮內(nèi)膜增生、促進(jìn)子宮內(nèi)膜轉(zhuǎn)化。它具有可持續(xù)應(yīng)用、依從性好、放置方便、無手術(shù)創(chuàng)傷，不良作用少的優(yōu)點(diǎn)。但因本研究樣本數(shù)偏小，隨訪時(shí)間尚有限，因此，遠(yuǎn)期療效有待大樣本長時(shí)間隨訪研究。

1 馮芳，吳偉兵．米非司酮治療難治性絕經(jīng)過渡期功血的臨床觀察［J］．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2006，22(17):2595－2596

2 張翠蓮，張菊新．微波輻射治療功血50例療效觀察［J］．中國醫(yī)刊，2004，39(10):36 －37

3 Higham JM，O'Brien PM，Shaw RW．Assessment of menstrual blood loss using a pictorial chart［J］．Br JObstet Gynecol，1990，97(8):734－739

4 Sagiv R，Ben－Shem E，Condrea A，et al．Endometrial carcinoma after endometrial resection for dysfunctional uterine bleeding［J］．Obstet Gynecol，2005，106(5 Pt 2):1174 － 1176

5 鄧珊，郎景和．左炔諾孕酮官內(nèi)緩釋系統(tǒng)的臨床應(yīng)用及相關(guān)基礎(chǔ)研究［J］．國外醫(yī)學(xué)．婦產(chǎn)科學(xué)分冊，2004，31(5):285 －288

6 Stewart A，Cummins C，Gold L，et al．The effectiveness of the levonorgestrel－releasing intrauterine system in menorrhagia:a systematic review［J］．Br J Obstet Gynecol，2001，108(1):74 －86

7 Wildemeersch D，Dhont M．Treatment of nonatypical and atypical endometrial hyperplasia with a levonorgestrel－releasing intrauterine system［J］．Am J Obstet Gynecol，2003，188(5):1297 －1298

8 謝梅青，翁梅英，郭璇華，等．左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生過長的療效［J］．中山醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2002，23(4):291－294

9 王金玲，陳霞，鄒桂英，等．左炔諾孕酮宮內(nèi)緩釋系統(tǒng)治療子宮內(nèi)膜增生的療效及安全性［J］．現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2009，18(7):523－526

10 金巧鳳，賴愛鸞，張建生，等．炔諾酮治療無排卵性功能失調(diào)性子宮出血的療效分析［J］．中國婦產(chǎn)科臨床雜志，2010，11(1):18－20