激素療法與婦科惡性腫瘤的關系

天津市第五中心醫院婦產科（300450） 李 宏

近年來，婦科惡性腫瘤發病呈年輕化的趨勢，據報道，2011年有超過75 000例美國婦女患有婦科惡性腫瘤[1]。由于早期發現、診斷、治療、廣泛手術和規范化療，提高了患者的生存率，但婦科惡性腫瘤無論是放射治療或手術治療后都會使卵巢去勢，不可避免地在治療后出現更年期綜合征，導致一系列并發癥而影響生活質量。激素療法可以明顯改善婦女絕經綜合征，是治療更年期綜合征非常有效的方法。

激素療法是指給予絕經后婦女以適量的雌激素，以緩解雌激素缺乏造成的血管舒縮功能異常和生殖道、泌尿道萎縮等癥狀。主要包括：激素療法（HT）、雌激素療法（ERT）和雌孕激素療法（EPT）。雌激素可促進具有其受體的靶細胞（子宮內膜腺上皮、乳腺腺上皮、卵巢癌細胞株）增殖和去分化。但絕經后如果使用激素療法，可能導致子宮內膜增生過長，進而發展為腺癌[2]，可能導致乳腺管囊性改變或結構不良，也可能增加乳癌細胞有絲分裂率升高。有報道表明，HT增加了發生侵襲性乳癌、腦血管意外、肺栓塞和膽囊炎的可能性。

HT猶如雙刃劍，如何選擇適宜人群，應用個體化治療方案，在利與弊之間權衡，合理應用HT，提高術后生存質量，已成為婦科惡性腫瘤患者預后的重要組成部分。

本綜述的目的就是總結現有文獻關于在婦科惡性腫瘤患者中使用HT的有效性和安全性，以幫助醫生和患者對是否利用HT治療生殖系統惡性腫瘤做決策。

1 HT的利與弊

經過多年的實驗室研究、動物實驗及臨床研究和觀察，HT已在許多國家開展，也越來越被我國的醫生和患者所接受，成為目前研究絕經后婦女生活質量與健康狀況的熱點[3]。有研究指出，HT明顯提高了患者的生活質量，降低25.0%～50.0%的骨質疏松癥所致的骨折發生率，降低約40.0%阿爾茨海默病的發病率，減少20.0%結腸癌發生率。多個觀察和隨機對照試驗表明，在有癥狀的婦女中，對比安慰劑或替代療法，HT可極大改善潮熱、陰道干澀、出汗、失眠、更年期性功能減退等雌激素缺乏綜合征[4－5]，對皮膚、牙齒、眼等全身各器官系統也均有好處。最近一項隨機試驗也表明，雌激素－孕激素聯合治療顯著降低了大腸癌的發病率[6]。

目前HT治療更年期綜合征，臨床已有定論，但由于其相關的不良反應，使其臨床應用受到很大限制。HT的安全性問題，特別是其與婦科惡性腫瘤的關系，一直是研究者關注的焦點。

1997 年，美國國立衛生研究院啟動婦女健康初始行動（為期15年），HT是其臨床試驗的內容之一，研究目的是探討HT對心臟疾病、骨質疏松所致骨折、乳腺癌和子宮內膜癌的影響，以便能對長期HT的總體利弊作出正確評估[7]。2002年研究結果顯示，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病事件、浸潤性乳腺癌、腦卒中和肺栓塞的病例數有所增加，而結腸、直腸癌和髖骨骨折的病例數分別減少。綜合考慮試驗5年期間的所有事件，激素治療組事件的發生率增加1%，且隨時間推移而增加。因此，婦女健康初始行動提前終止，同時研究者建議臨床醫生，停止HT預防疾病的發生。

2 HT與子宮內膜癌的關系

子宮內膜癌是最常見的婦科惡性腫瘤，每年美國有42 000例新發病例[1]，我國的發病率也日益升高。大多數早期的子宮內膜癌患者可通過手術治愈。術后大部分患者有激素依賴性，出現雌激素缺乏的相關癥狀，有應用HT的指征[8]。然而此類人群中，ERT的安全使用問題，各方觀點尚不統一。

因為子宮內膜組織具有E、P受體，對內源性及外源性E、P均可產生反應，在應用HT控制卵巢功能衰退所致激素缺乏的不適癥狀的同時，這些外源性激素又會作用于子宮內膜，無保護的雌激素的過度刺激是引起子宮內膜癌發生的主要原因。有報道表明[2]，20%應用HT的女性1年后出現子宮內膜增生過長，而約1.6%～25.0%的子宮內膜增生過長可發展為子宮內膜腺癌。由于高水平雌激素與子宮內膜癌的密切相關性，多數研究者支持在子宮內膜癌患者中使用HT有安全隱患，但近年的研究結果對此觀點提出了異議。Suriano等[9]對1984～1998年期間治療的249例手術I、II、III期的子宮內膜癌患者進行配對研究，其中腺癌占90.0%以上。130例在初步治療腫瘤后開始補充雌激素，49.0%添加孕激素，119例不補充激素。最終結果表明，雌激素補充治療（添加或不加孕激素）沒有增加子宮內膜癌患者的復發風險及病死率。

由于孕激素可以有效拮抗雌激素對正常子宮內膜的刺激，并且雌激素添加孕激素的HT方案明顯地降低了激素補充引起子宮內膜癌的風險，所以盡管對于子宮內膜癌患者激素補充是否添加孕激素目前尚無定論，一般還是推薦采用雌孕激素聯合方案。盡管目前缺乏更多的前瞻性研究結果，普遍還是認為I、IIA期的子宮內膜癌可以考慮補充激索治療[10]。總之，子宮內膜癌患者是否采用 HT，采取哪種治療方案，臨床醫生仍然保持謹慎的態度，應根據預后相關指標，注重個體化，綜合考慮患者內膜癌的分期、分化、病理類型、浸潤深度、可能的復發率、患者泌尿生殖道萎縮的狀況、更年期癥狀的嚴重程度及發生冠心病及骨折的危險，權衡利弊。選擇最有利于患者的方案。

3 HT與宮頸癌的關系

宮頸癌是最常見的女性惡性腫瘤，其中鱗癌約占80%，腺癌約占20%[11]。近年來有研究發現，宮頸癌的發病年齡呈現年輕化趨勢[12]。對于該疾病的治療，無論是手術治療，還是放射治療，都會影響卵巢功能，卵巢功能的喪失對于宮頸癌患者，特別是年輕患者來說，治療后需要忍受漫長的絕經期癥狀所帶來的一系列生理、心理問題，極大損害患者的身心健康及生活質量。

雖然HT可以有效緩解絕經期癥狀，改善患者的生存質量，但對于宮頸惡性腫瘤患者治療后能否應用HT，文獻報道的結果差異很大。以往有研究表明，宮頸腺癌的雌孕激素受體含量和陽性檢出率均較鱗癌高，宮頸腺癌對雌激素的作用敏感，而鱗癌不敏感，HT對宮頸鱗癌的發生、發展之間并沒有相關性，外源性雌激素不會增加宮頸鱗癌的發病危險，但宮頸腺癌的發生、發展可能與雌激素水平有關[13]，因此宮頸鱗癌患者術后可以應用 HT，而宮頸腺癌則禁用。但王惠蘭[14]等通過體外試驗發現，單用孕激素可以抑制Hela細胞生長，雌孕激素聯合應用對其生長的抑制效果更為明顯，這可能與雌激素上調了孕激素受體有關。這一研究結果對以往宮頸腺癌患者術后禁用HT提出了挑戰，為宮頸腺癌患者術后使用HT提供了可能。Atlas[15]等研究發現，宮頸透明細胞癌不含雌孕激素受體，宮頸透明細胞癌患者術后可以安全使用HT。

HT在宮頸癌中的應用仍需要大量的探索和研究，以尋找安全有效的HT途徑，提高患者的生活質量。

4 HT與卵巢癌的關系

卵巢癌發病年齡較大，發現時往往已并非早期，Ⅱ～Ⅳ期患者預期5年存活率低于30%，病死率居婦科惡性腫瘤之首，治療后短期內易復發，根治性手術是其治療的主要手段。因此，給予絕經前后卵巢癌術后的患者補充激素，往往不是出于預防骨折等目的，而是緩解癥狀，提高生活質量[8]。由于HT與卵巢癌風險關系尚不明確，使得卵巢癌術后患者能否使用HT存在較大爭議，臨床上卵巢癌患者術后尚不能常規使用HT。但有資料顯示，卵巢癌患者術后應用HT對疾病再發率及疾病的緩解時間無明顯的不良影響，經系統治療后的卵巢癌患者可以使用HT。

盡管如此，目前尚無大樣本的前瞻性、隨機性卵巢癌患者應用HT的研究報告，故對上皮性卵巢癌患者應用時應持謹慎態度。

應用HT治療術后婦科惡性腫瘤患者目前存在諸多的爭議，但研究者的最終目的是使癌癥患者獲得最大收益，從而將HT可能帶來的相關風險降至最低。HT既可以緩解惡性腫瘤患者術后絕經所致的相關癥狀、提高其生活質量，而且有可能使部分患者的生存時間延長。目前，國內外研究結果顯示，子宮內膜癌I期/Ⅱ期、上皮性卵巢癌、宮頸鱗癌、宮頸透明細胞癌等患者可以選擇性使用HT，對惡性腫瘤患者的發展、預后無不良影響，而對于宮頸腺癌及晚期子宮內膜癌患者則通常不宜使用HT。

[1] Jemal A，Siegel R，Xu J，et al.Cancer statistics，2010[J].CA Cancer J Clin，2010，60（5）：277

[2] Daayana S，Holland CM.Hormone replacement therapy and the endometrium[J].Menopause Int，2009，15（3）：134

[3] 袁芳，王惠蘭.激素替代療法研究進展[J].醫學綜述，2005，11（1）：50

[4] Benshushan A，Rojansky N，Chaviv M，et al.Climacteric symptoms in women undergoing risk－reducing bilateral salpingo－oophorectomy[J].Climacteric，2009，12（25）：404

[5] Parker WH，Broder MS，Chang E，et al.Ovarian conservation at the time of hysterectomy and long－term health outcomes in the nurses＇health study[J].Obstet Gynecol，2009，113（5）：1027

[6] Writing group for the women＇s health initiative investigators.Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women[J].JAMA，2002，288：321

[7] Fletcher SW，Colditz GA.Failure of estrogen plus progestin therapy for prevention[J].JAMA，2002，88（3）：321

[8] Biglia N，Gadducci A，Ponzone R，et al.Hormone replacement lherapy in cancer survivors[J].Maturitas，2004，48（4）：333

[9] Suriano K，Mchale M，Cjristine E，et al.Estrogen replacement therapy in endometrial cancer patients：a matched control study[J].Obstet Gynecol，2001，97（4）：555

[10] Schindler AE.Hormone replacement therapy （HRT）in women after genital cancer[J].Maturitan，2002，41（1）：105

[11] Gien LT，Beauchemin MC，Thomas G.Adenocarcinoma：a

unique cervical cancer[J].Gynecol Oncol，2010，116（1）：104[12] Jemal A，Siegel R，Ward E，et al.Cancer statistic，2009[J].CA Cancer J Clin，2009，599（4）：225

[13] Rees M.Gynaecological oncology perspective on management

of the menopause[J].Eur J Surg Oncol，2006，32（8）：892[14] 王惠蘭.雌、孕激素對人宮頸癌Hela細胞體外生長影響的研究[J].現代婦產科進展，2004，13（3）：200

[15] Atlas I，Gajewsk i W，Falkenberry S，et al.Absence of estrogen and progesterone receptors in glassy cell carcinom a of the cervix[J].Obstet Gynecol，1998，91（1）：136