止血藥與臨床常用藥物的配伍穩定性

杜光，張程亮

華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院藥學部，湖北 武漢 430030

出血性疾病是指各種原因使患者止血、凝血及纖維蛋白溶解等機制發生異常而引發的一組自發性出血或損傷后出血不止的疾病。止血藥(Hemostatic)，又叫促凝血藥，是指能加速血液凝固、抑制纖溶過程或降低毛細血管通透性，促進出血停止的藥物，主要用于治療各種原因引起的出血或出血性疾病。止血藥在臨床的使用十分廣泛，并可能涉及到與多種類型藥物的配伍問題。近年來，學者們就常用止血藥與其它藥物的配伍穩定性給予了廣泛重視，并進行了大量研究。本文綜述了臨床常用的各種止血藥物臨床配伍穩定性的研究進展，以期為臨床用藥提供參考。

1 賴氨酸同型物

賴氨酸同型物，均為抗纖維蛋白溶解藥，能競爭性阻抑纖溶酶原吸附在纖維蛋白網上，從而防止其激活，保護纖維蛋白不被纖溶酶降解而達到止血作用。該類藥物(包括氨甲苯酸、氨甲環酸和氨基己酸等)主要用于因原發性纖維蛋白溶解過度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纖溶出血。

1.1 氨甲苯酸 氨甲苯酸與酚磺乙胺注射液在5%葡萄糖注射液中配伍后，0～8h內其外觀、pH值及含量均無明顯變化[1]。兩種藥物與維生素C在0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖和5%葡萄糖氯化鈉大容量注射液中配伍，0～4h內外觀、pH及含量基本穩定[2]。同樣，兩種藥物在木糖醇注射液中配伍后8h內穩定，可配伍使用。但是，如果采用微粒分析儀進行測定，在葡萄糖注射液中加入酚磺乙胺和氨甲苯酸后微粒(＞25μm和＞10μm)均數增加11倍和4倍；向復方醋酸鈉注射液中加入兩種止血藥后微粒(＞25μm和＞10μm)均數均增加4倍。而使用一次性輸液器后由于有終端過濾效果，微粒數可顯著減少。因此，氨甲苯酸和酚磺乙胺配伍后的輸液必須使用一次性使用輸液器。

氨甲苯酸分別與甲硝唑、奧硝唑、替硝唑注射液混合后的配伍液顏色、澄清度、pH值均無明顯變化，兩種藥物的含量亦無明顯變化[3]。

氨甲苯酸注射液與鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液配伍后8h內外觀、pH值無明顯變化。但在4h時氨甲苯酸的含量明顯下降，因此研究者認為鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液與氨甲苯酸注射液在2h內可以配伍使用[4]。加替沙星與氨甲苯酸在5%葡萄糖注射液中配伍后，6h內性質穩定，能配伍使用。

注射用頭孢米諾鈉與氨甲苯酸在配伍后8h內，含量及混合液pH值均無顯著變化，因此兩藥可配伍應用[5]。頭孢呋辛鈉與注射用氨甲苯酸粉針之間存在配伍禁忌，在0.9%氯化鈉注射液中混合立即出現白色混濁。而頭孢呋辛鈉與氨甲苯酸注射液可以配伍。

氨曲南和氨甲苯酸在0.9 %氯化鈉注射液中配伍，0～6 h內基本穩定[6]。

止血藥與質子泵抑制劑常常合用以治療患者術后出現的胃腸道應激性潰瘍。臨床上奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液配伍混合，會立即出現乳白色混濁，逐漸轉為淡黃色、褐色，之后略顯淡紅色，放置48 h后為褐色混濁沉淀物。如患者需要同時接受注射用奧美拉唑鈉與氨甲苯酸注射液治療時，建議在兩種液體之間接換其他液體，將原輸液管中藥液沖凈后再更換，以避免兩種藥液直接接觸而出現混濁。泮托拉唑與氨甲苯酸混合后亦可出現乳白色混濁，應避免配伍[7]。

張彩華報道[8]，如果氨甲苯酸與呋塞米聯合用藥時，在莫菲氏管內多次出現白色絮狀物或白色顆粒狀沉淀，兩種注射液混合放置片刻后即出現混濁，且隨著時間延長，混濁程度加重并出現絮狀物沉淀。因此臨床上兩藥聯合使用時，中間必須換輸0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管。

在輸液過程中發現，萘普生氯化鈉注射液輸完換成氨甲苯酸注射液時，輸液管內立刻出現白色渾濁物，必須重新更換輸液器及液體，重新滴入。因此，在臨床工作中應避免將氨甲苯酸注射液加入在萘普生氯化鈉注射液中，如接連輸注，可將液體換為葡萄糖或0.9%氯化鈉注射液沖洗輸液管后再繼續滴入后一種藥物，以免發生藥物不良事件。

1.2 氨甲環酸 室溫條件下奧硝唑氯化鈉注射液、注射用鹽酸頭孢替安與氨甲環酸注射液混合后6h內配伍液的外觀、pH值及含量均無明顯變化。因此兩藥與氨甲環酸無理化配伍禁忌，可以配伍使用[9]。注射用奧美拉唑鈉與注射用氨甲環酸混合后可出現白色絮狀物，兩種藥物間存在配伍禁忌，使用時中間最好用0.9%氯化鈉注射液沖凈管內液體，才輸注后一種藥物。

1.3 氨基己酸 氨基己酸不宜與酚磺乙胺注射液混合注射。氨基己酸與氯化鉀溶液配伍，使液體顏色呈現橘紅色改變，因為兩種藥物均為臨床常用藥物，所以應引起高度重視[10]。

2. 酚磺乙胺

酚磺乙胺通過收縮血管，降低毛細血管通透性，增強血小板聚集性和黏附性，促進血小板釋放凝血活性物質，縮短凝血時間，從而達到止血效果。酚磺乙胺為對苯二酚的結構，對酸堿不穩定，容易被氧化，形成醌式結構而顯色。臨床上，酚磺乙胺可與維生素K注射液混合使用。酚磺乙胺與堿性藥物呈配伍禁忌[10]。

酚磺乙胺與奧美拉唑在0.9%氯化鈉注射液中混合無顏色等外觀變化；但是如果用5%葡萄糖注射液稀釋，混合后液體在30min內呈現黃綠色。

維生素C分子中含有烯二醇式結構，其C-2及C-3位上羥基的氫，既可以H+游離，又可以使H+釋放，因此其水溶液為酸性，其50mg/mL溶液的pH為3，所以維生素C不但是相當強的有機酸，而且還是很強的還原劑。理論上講，酚磺乙胺不適合與維生素C配伍，但是兩者聯合應用至今未見配伍禁忌的報道。值得注意的是，兩種藥物對光不穩定，在儲存中應注意避光[11]。

文繼平等[12]于2007年系統回顧了酚磺乙胺注射液與注射用抗菌藥物之間的配伍情況。酚磺乙胺注射液與拉氧頭孢、頭孢吡肟、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢呋辛、培氟沙星、乳酸左氧氟沙星、加替沙星、硫酸依替米星、奈替米星、替硝唑、克林霉素等注射用抗菌藥物按臨床常用藥量或實驗用量配伍，在一定溫度和時間內，其理化性質穩定，可以配伍；但是與頭孢拉定、頭孢西丁、乳酸環丙沙星、鹽酸左氧氟沙星、氟羅沙星、磷霉素鈉等注射用抗菌藥物存在配伍禁忌。在以后的相關研究中，又發現鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液、葡萄糖酸依諾沙星注射液、注射用克林霉素、注射用頭孢米諾鈉與酚磺乙胺可以配伍；而與夫西地酸鈉存在配伍禁忌。氨芐西林鈉和酚磺乙胺在0.9%氯化鈉注射液中配伍不穩定，臨床不可配伍使用。氨芐西林鈉與酚磺乙胺配伍后，酚磺乙胺結構中酚羥基部分形成鈉鹽，使酚羥基與芳環之間的共軛作用和助色作用增強，使其顏色變深。氨芐西林鈉本身亦不太穩定，容易發生聚合反應，酚磺乙胺的加入，加速了它的聚合反應。由此提示臨床應用酚磺乙胺注射液時，要謹慎與抗菌藥物配伍，以保證臨床用藥安全。

在抗病毒藥物領域，劉玲等[13]報道了更昔洛韋與酚磺乙胺配伍后可出現白色混濁，應避免聯合使用。

酚磺乙胺與氟尿嘧啶配伍后可出現混合液的顏色變化，因此不能配伍使用。

3 維生素K1

維生素K1的藥品說明書中提示，與苯妥英鈉混合后2h后可出現顆粒沉淀，與維生素C、維生素B12、右旋糖酐混合易出現混濁。

周曉潔等[14]采用高效液相色譜法，測定了維生素K1在葡萄糖注射液中與維生素B6、氯化鉀、雷尼替丁等藥分別配伍后6h內溶液中維生素K1的含量、溶液外觀、顏色和pH值的變化。結果發現，與上述藥物配伍后，維生素K1溶液的穩定性較差，因此建議維生素K1在臨床上不宜配伍給藥，建議單獨使用。注射用復合磷酸氫鉀、磷霉素鈉、門冬鳥氨酸、甘油磷酸鈉(格利福斯)與維生素K1注射液配伍后可出現黃色絮狀物，因此不宜合用。

4 二乙酰氨乙酸乙二胺

二乙酰氨乙酸乙二胺為我國自主研發的新藥，直接作用于內源性或外源性凝血系統，適用于預防和治療各種原因引起的出血。經研究發現，該藥與5%、10%葡萄糖注射液及0.9%氯化鈉注射液配伍后性質穩定[15]。二乙酰氨乙酸乙二胺可與維生素C注射液配伍。但是在與磷霉素鈉配伍時可出現顏色變黃，與注射用頭孢匹胺鈉配伍時出現白色混濁。

5 腎上腺色腙

腎上腺色腙又稱安絡血，能增強毛細血管對損傷的抵抗力，穩定血管及其周圍組織中的酸性粘多糖，降低毛細血管的通透性，增強受損毛細血管端的回縮作用，使血塊不易從管壁脫落，從而縮短止血時間，但不影響凝血過程。

氟羅沙星葡萄糖注射液與腎上腺色腙注射液混合時，馬上出現橙紅色凝乳狀沉淀。硫酸依替米星、頭孢吡肟、頭孢噻肟、頭孢西丁、頭孢唑林鈉等抗菌藥物與腎上腺色腙配伍后性質基本穩定。

6 卡絡磺鈉

卡絡磺鈉為臨床上使用較普遍的四氫吲哚-5-縮氨脲止血藥物，主要用于泌尿系統、上消化道、呼吸道和婦產科疾病出血以及手術出血的預防及治療等。目前臨床上使用的卡絡磺鈉有粉針和水針，粉針一般用注射用水稀釋后肌注，或加入輸液中靜脈滴注。卡絡磺鈉在葡萄糖、葡萄糖氯化鈉和氯化鈉輸液中基本穩定，但是在轉化糖電解質注射液中含量下降明顯。習丹等[16]采用紫外分光光度法測定后發現，卡絡磺鈉與地塞米松、維生素C、氯化鉀注射液等配伍后在含量、pH值、微粒等方面均未見明顯變化。注射用卡絡磺鈉與頭孢拉定、法莫替丁注射液和頭孢尼西鈉在0.9%氯化鈉注射液中配伍穩定[17]，與泮托拉唑鈉在轉化糖注射液中配伍穩定。但是注射用卡絡磺鈉與注射用頭孢西丁在0.9%氯化鈉注射液中配伍后，雖然外觀無明顯變化，但是pH值隨時間延長而不斷升高，含量隨時間延長下降明顯，因此兩者不宜配伍使用。

7 小結

綜上所述，關于止血藥臨床配伍穩定已經取得了一定的進展，但是目前的研究主要集中在抗菌藥物、質子泵抑制劑等領域。在臨床實際工作中，止血藥應用十分廣泛，可能發生的藥物聯合使用情況也較多，尚需要更多的配伍穩定性研究以提供更全面的參考[18]。對于可以配伍使用的藥物，在使用過程中，也應密切關注環境溫度及放置時間，最好在規定時間內輸注完畢，保證臨床用藥安全。

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