結合醫院電子病歷的數據采集系統在藥物警戒中的應用

羅輝 編譯, 劉建平 審校

北京中醫藥大學循證醫學中心 北京 100029

提高藥品上市后監測的效率，降低研究成本，是進行藥物監測研究必須考慮的問題。近年來，除傳統的藥物流行病學研究方法以外，利用醫院電子病歷豐富的臨床信息觀察藥物的安全性，已越來越受到國內外研究者的重視[1-3]。日本京都大學醫學部附屬醫院的研究者于2005年開發了一個數據采集系統，結合醫院的電子病歷數據，進行藥品上市后監測的研究，取得了良好的效果，研究成果相繼發表于國際期刊上[4-6]。筆者以發表于2011年3月的Open Access Journal of Clinical Trials上的論文[6]為基礎進行了編譯，并結合國外其他相關的研究文獻，將他們的研究成果介紹給國內，以期為國內從事藥品上市后監測或臨床試驗的研究者提供參考。

1 前言

在傳統的臨床研究中，研究方案要求設計并填寫紙質版的病例報告表(Case Report Forms, CRFs)，提高了研究質量控制的成本，而收集CRFs也成為研究的一項負擔。此外，研究數據資料的所有權一般是屬于研究單位，即便是屬于研究者本人，數據的使用也并不容易。

另一方面，日常的臨床實踐產生了大量的臨床信息，多以紙質版的醫療檔案形式被保存下來。但這些信息由患者的主治醫生記錄和保存，難以在醫生之間實現共享。如欲將這些信息用于其它目的，如撰寫研究論文，首先還必須將其用軟件(例如Microsoft Excel)轉化成電子版才可應用。

為了解決以上的矛盾，日本通過“電子日本計劃”，將醫療信息技術作為全國性的項目實施推廣。2005年1月，京都大學醫學部附屬醫院開發了電子病歷(Electronic Health Records, EHRs)系統，用于收集臨床信息，建設數據庫，以及處理醫院管理、日常事務和臨床研究等方面的數據，使不同類型的臨床信息實現計算機化。另外，研究者也發現該系統在臨床或結局研究中也具有潛在的應用價值，即可以降低研究成本，提高數據的質量，并且無需對患者的CRFs與其原始病歷資料進行核對。

然而， EHRs系統并非專為臨床或結局研究而設計，當其應用于臨床或結局研究時，在數據的存儲、格式定義、轉化和利用等方面存在很多問題。因此，為解決這一問題，研究者基于這一系統，開發了一個電子數據采集(Electronic Data Capture,EDC)系統，應用于癌癥的觀察性臨床研究，對患者的預后、影響預后的因素和臨床結局進行評價。新系統將臨床研究和日常臨床實踐結合起來，按照有效的數據格式收集與研究相關的信息，并建立數據庫，使臨床醫生能夠適時地利用信息，采取有針對性的治療，從而達到提高癌癥患者生存率的目的。該系統收集數據的成本較低，其數據還應用到不同類型的臨床或結局研究中。

在藥品上市后監測的研究中，研究者還利用數據采集系統開發一個附屬的系統，使其可以從EHRs中收集病人的資料并將資料整合為一個簡單的CRF，以進行藥物不良反應的評價。

2 方法

2.1 系統簡介 京都大學醫學部附屬醫院于2005年1月開發了一個EHR系統。研究者復制了該系統的數據庫，命名為“開放數據庫”(Open DB)，并利用Open DB設計了數據倉庫和一個名為“腫瘤網絡”(Cyber Oncology)的癌癥臨床數據庫系統用于結局研究。腫瘤網絡采用適當的格式存儲臨床數據，并為腫瘤科日常臨床實踐和存儲數據的在線分析提供有力的支持。腫瘤網絡中的信息按一定的規則轉化為數據倉庫，轉化過程中匿去患者的姓名。將數據倉庫中的數據用于藥物不良反應和交互作用分析以及結局評價。

這個系統包括四個亞系統：“腫瘤網絡”癌癥臨床數據庫；臨床支持系統；日常報告系統；數據分析系統。腫瘤網絡有四個模塊，其中電子化癌癥登記模塊為核心模塊，其他模塊為：藥品安全性監測模塊(電子化藥物警戒)，用于錄入不良事件的實驗室檢查數據；治療結果調查模塊(電子化結局研究)；以及臨床試驗和監測支持模塊(電子化臨床試驗和監測支持)。

運用腫瘤網絡可以從EHRs中收集患者的既往病史、實驗室檢查等相關信息。在癌癥臨床數據庫系統中，各種臨床數據以合適的數據類型保存。輸入到腫瘤網絡的數據(如不良反應)可在電腦屏幕上轉化為EHR信息，并可被醫務人員復制、粘貼至患者的EHR中。這一系統目前已通過日本厚生勞動省的認證，可用于癌癥數據格式的標準化注冊登記，采用國際上對抗腫瘤藥物治療的毒性反應評定和分級標準NCI-CTCAE V3.0(Common Terminology Criteria for Adverse Events V3.0)對不良反應進行分類。該系統與腫瘤日常臨床實踐全面地結合起來，所有收集到的信息都將被輸入到數據庫，如有需要就能提取到高質量的數據進行研究。

2.2 監測數據的提取方法 首先，研究者在腫瘤網絡和EHRs(包括計算機化醫生指令系統)中查找并選擇適合進行藥物監測研究的病例，符合條件的病例將在屏幕上顯示。如需要生成CRF，研究者從屏幕顯示的相關病例的列表信息中選擇所需要的內容字段，數據就能自動地從腫瘤網絡和EHRs中被提取出來，并以PDF格式生成CRF。不能被自動提取的數據可手工添加至CRF的PDF文件中。生成的CRF經核對無誤后打印出來，發送至藥品監測的研究者，由研究者將數據導入到數據管理系統中。

3 結果

根據醫院EHR系統和附屬的新系統，設計了可直接收集藥品上市后監測數據的系統，并增加了兩個顯示界面，一個用于顯示研究的病例信息，另一個用于打印單個病例信息和將紙質版CRFs轉換為PDF格式。

記錄藥品監測的CRFs共24頁，排除重復后的總條目為600條左右。患者的基本資料，包括類別(門診/住院)、身高、體重、過敏史、不良事件史、既往病史和并發癥，以及治療的資料，包括實驗室檢查數據、預處理和聯合用藥的情況等，都可從EHR中收集得到。從腫瘤網絡中可獲得有關癌癥新轉移灶、用藥理由、治療階段(一線/二線)、生活質量指標、原發癌癥以及治療和不良事件的細節信息。不能自動通過系統提取的資料如醫生對病情的評估、病情的進展、結局等，由研究者手工錄入至CRF中。

采用新系統之前，研究者需要3到4個小時才能完成一份CRF的填寫，而現在不到1小時即可完成。而且，由于不良事件已被腫瘤網絡數據庫記錄，研究者直接將其添加至CRF中即可。

4 討論

研究中發現了以下問題：一是EHRs缺乏直接記錄不良事件的數據，研究者不能直接從EHRs中收集到不良事件出現癥狀的時間、分級、嚴重性、結局以及不良事件和用藥之間的因果關系等方面的信息。這些信息只能從腫瘤網絡中獲取。如果其他機構的研究人員需要從本醫院的EHRs提取不良反應數據進行研究，他們同樣也需要開發一個附屬類似于腫瘤網絡的記錄不良事件的系統。二是現有的系統還不能從EHRs中很好地對不良反應的分級較好地進行自動評定。盡管在EHRs中對實驗室檢查結果進行自動分級是可行的，但對于不良事件的鑒定，醫生的診斷才是最基本的。

然而，對不良事件信息的收集，僅開發一個附屬的系統是不夠的，還有必要創立一種不隸屬于現有系統的組織化方法，多方面配合，才能提高監測的效率和質量。在日本，醫療機構要求配備健康信息管理員和癌癥登記員，以提高病歷的質量。在進行臨床或結局研究時，健康信息管理員和癌癥登記員對數據質量的適當控制，有利于減輕研究者的負擔，提高臨床醫生所錄入信息的質量。還需要有臨床研究協調員支持整個研究的過程，臨床監察員根據研究計劃監查研究質量，數據管理員確保收集數據的質量。一般而言，醫務人員和這些人并無聯系，但研究者則必須協調好這些人員，合理安排每一個環節，做好研究過程的質量控制，才能提高藥品上市后安全性監測的效率。

藥物不良反應的數據通常是由醫療機構或藥品公司自愿上報的，難以做到迅速及時。此外，要收集齊所有的病例信息幾乎也是做不到的。因此，在這種情況下要估計不良反應的發生頻率是非常困難的。傳統的藥品上市后監測方法的優點是能夠獲得藥物安全性的詳細數據資料，準確統計不良事件的發生率，但缺點是成本太高。將癌癥臨床數據庫系統和EHRs結合進行應用，使得在特定區域內對所有病例信息的收集并評價成為了可能。這對于藥品公司和藥物管理者都有好處。

在現有的臨床或結局研究中，當CRFs填寫完畢后，研究者再從病歷中去收集患者的基本信息。這意味著研究是基于原始數據的，而這些原始數據就是為研究而收集的。比較而言，從原已存在的病歷資料中提取的數據則是“二次數據”。雖然原始數據能夠很好的滿足研究需要，但其收集所花費的時間和經濟成本遠比二次數據要高。為降低研究成本，充分利用已有的EHR系統中的數據，是一種可行的方法。

利用在EHRs基礎上開發的附屬系統開展藥物上市后監測研究或其他臨床研究，還需要幾個必要的條件[2]。首先，EHRs中的數據應該是臨床研究的組成部分，如病程記錄、既往病史、處方等。其次，EHRs需要一個規范的操作錄入系統，對疾病的名稱、治療、不良事件、療效評價等進行編碼，以便于這些數據的二次利用。腫瘤網絡就是這樣的例子。尤其是當開展一些前瞻性研究時，要求根據各種研究治療或用藥的差異積累反映不同研究各自特異性的數據，在這種情況下，具有靈活錄入功能的EHR附屬系統必須能支持每一項研究方案的要求。此外，新系統還應具有更強的功能，包括對積累數據的報告、檢索、在線分析等，系統的基本結構應支持研究方案的控制、安全性管理、數據管理以及遵從不同類型的倫理學指南和規范等。

應用新系統時，必須將紙質版的CRFs轉化為電子版PDF格式。但目前還不能做到所有系統以統一的格式產生CRFs。不同的監測設計的CRFs并不相同，導致每個新的監測項目都要求重新設計CRFs，造成了不必要的重復工作。從電腦上轉化和產生CRFs的工作比填寫紙質版的CRFs要容易得多，如果系統中病例報告的格式能做到一致，那么產生PDF格式的CRFs還將更快、更容易。因此，有必要對CRFs的設計進行標準化，例如可采用臨床數據交換標準協會(Clinical Data Interchange Standards Consortium, CDISC)制定的用于規范CRF中基礎數據收集字段的內容標準——臨床數據獲取標準協調(Clinical Data Acquisition Standards Harmonization,CDASH)[7]。

另外，因數據采集系統和數據管理系統尚缺乏進行藥品監測研究的電子界面， CRFs以PDF格式產生后被打印出來，數據還需手工錄入至數據管理系統。所以人們對數據采集系統和數據管理系統的安全性與可靠性還有疑慮。從技術上來看，現已能采用CDISC確立的標準電子化輸出數據。故如果數據采集系統和數據管理系統有一個標準化數據格式的電子界面，有安全性和可靠性的保證，那么臨床研究的數據采集將全部實行電子化。

5 結語

日本京都大學醫學部附屬醫院開展的這項研究論述了使用數據采集系統結合醫院EHR系統進行藥品上市后監測的可行性，證實了這種方法能夠提高藥品監測的效率。更重要的是，其不僅可以用于藥品上市后監測，在其他各種臨床或結局研究中，也有較大的潛在應用價值。目前，日本的一些醫院已經在電子病歷的環境下開展藥物臨床試驗研究[8]。我們相信，隨著系統功能的完善，這種方法將在藥物警戒和新藥臨床研究中發揮更大的作用。我們期待對這種方法和思路的介紹能為國內的相關研究和應用提供有價值的參考。

[1] Trifirò G, Pariente A, Coloma PM, et al. Data mining on electronic health record databases for signal detection in pharmacovigilance: which events to monitor? [J]. Pharmacoepidemiol Drug Saf , 2009, 18(12): 1176-1184.

[2] Lu Z. Technical challenges in designing post-marketing eCRFs to address clinical safety and pharmacovigilance needs [J]. Contemp Clin Trials, 2010,31(1): 108-118.

[3] 唐雄, 徐傳新, 張先平, 等. 依托電子病歷的藥品不良反應院內監測系統的開發及應用 [J]. 中國藥房, 2009, 20(10): 762-763.

[4] Matsumoto S, Nishimura T, Kanai M, et al. Development of a novel information technology (IT) system using the electronic medical record (EMR)in daily clinical practice [J]. ASCO Annual Meeting Proc. Part I. J Clin Oncol.2007, 25(18S) (Supplement): 17066.

[5] Yamamoto K, Matsumoto S, Tada H, et al. A data capture system for outcomes studies that integrates with electronic health records: development and potential uses [J]. J Med Syst. 2008, 32(5):423–427.

[6] Yamamoto K, Matsumoto S, Yanagihara K, et al. A data-capture system for post-marketing surveillance of drugs that integrates with hospital electronic health records [J]. Open Access Journal of Clinical Trials, 2011, 3: 21-26.

[7] CDISC. Clinical Data Acquisition Standards Harmonization (CDASH)Projects. Available from: http://www.cdisc.org/cdash. Accessed in: May 20,2011.

[8] 石山熏, 櫻井真知子, 北川智子, 等. 電子病歷與藥物臨床試驗——日本的現狀與經驗[J]. 中國醫藥技術經濟與管理, 2008, 2(2-3): 89-95.