國際藥物警戒開展現狀對我國藥品風險管理的啟示

徐向陽 ，毛睿，任賢

1.上海綠谷制藥有限公司，上海 201023； 2.中國食品藥品檢定研究院，北京 100050

自1961年“反應停”事件之后，世界各國逐漸加強對藥物安全性問題的重視，20世紀70年代中后期紛紛開展藥品不良反應(ADR)監測工作，80年代初，臨床藥理學和流行病學相互融合，出現藥物流行病學，本世紀各國開始建立各自的藥物警戒中心，制定了藥物警戒的相關法規。藥物警戒作為藥物安全的一部分，可以化為一個總體體

系和各項措施，由具體的機構根據該國的藥物警戒法規來操作和付諸實踐，對藥品不良反應信息進行收集、處理和利用。本文就世界衛生組織(WHO)藥物警戒合作項目和歐盟、美國藥物風險管理現狀進行分析，并結合國情對我國藥物警戒系統的建立提出一些相關的設想。

1 藥物警戒

1.1 藥物警戒定義 近年來，藥物警戒(Pharmacovigilance，PV)已成為一門學科，其發展與實踐對臨床醫學和公眾健康的維護產生了積極的影響。歐盟中“藥物警戒”的概念是出自法國，藥物警戒一詞也是源自法文單詞，由構詞成分“Pharmaco”(意為藥、藥學)和名詞“Vigilance”(意為警戒、警惕)組合而成。1974年，法國醫藥學家首先提出藥物警戒的概念，并將其解釋為“監視、守衛，時刻準備應付可能來自藥物的危害”。2002年，世界衛生組織(WHO)將藥物警戒定義為：“有關不良反應或任何其他可能與藥物相關問題的發現、評估、理解與防范的科學與活動”，涉及藥學各學科和領域。

1.2 藥物警戒概念的延伸 如今藥物警戒所涉及的范圍已經并且繼續擴大，已遠非ADR監測所能比擬的了。ADR監測僅是藥物警戒的一個方面。檢出和確認不良事件是藥物警戒的首要任務，而在確認后又凸顯出防范的重要性，沒有嚴密的防范措施就將失去藥物警戒的意義。從發展的眼光看，藥物信息交流和咨詢必將成為防范不良事件重現的重要一環。如今警戒的范圍已經擴大到了所有應用于公眾的傳統藥(包括中草藥和其他民族藥物)、營養品、血液制品、生物制品(包括疫苗)和醫療器械(材)等。藥物警戒還包括：①藥物誤用，由于處方錯誤、配藥錯誤和病人自用藥物所造成各種錯誤；②藥物濫用，醫生的處方和病人的不良習慣或依賴性所造成；③假藥和劣藥(中、西藥物均存在這一問題)；④藥物和器械(材)的用法錯誤；⑤過期限藥品；⑥藥品用量過大或偏低；⑦無足夠科學依據拓展藥物的適應證；⑧不良的藥物相互作用(包括食物和藥品間的相互作用)；⑨與藥品相關的死亡率。在藥物警戒的不斷實踐中，還有可能擴展其警戒的目標[1]。

2 WHO關于藥物警戒中心建立與運行工作指南

2.1 國際性藥品監測合作計劃 國際藥物警戒已有37年的歷史。第20屆世界衛生大會(World Health

Assembly)通過一項決議，從而啟動了一個旨在建立國際性藥品不良反應有效監測體系的項目，該決議奠定了WHO國際藥品監測合作計劃的基礎，由總部位于瑞士烏普薩拉的WHO協作中心(Uppsala Monitoring Center，UMC)統一協調[2-4]。WHO國際藥品監測合作計劃最初是由10個發達國家發起成立，現已發展為50多個國家參與其中的國際化計劃，我國于1998年正式加入此項計劃，更多國家的加入不僅反映了各國藥物警戒中心自身作用的發展，也體現了某一個國家的藥政管理機構可以有效運轉時，就會愿意并有能力針對藥物警戒中心發出的警戒信號做出反應并采取相應的措施。

2.2 藥物警戒中心的運行 藥物警戒中心可以從屬于衛生行政部門或藥品監管部門(如美國、英國、日本)，可以從屬于專業組織、醫科大學及附屬醫院(如新西蘭、南非、巴基斯坦、南斯拉夫)，也可以從屬于藥品檢驗及研究機構(如德國、波蘭、捷克、斯洛伐克、印度)。藥品不良反應報告可以首先從一個局部(如一個醫院)擴展到本地區的其他醫院和家庭保健機構，最終逐步發展成為國家行為。藥物警戒中心須配備1名專職人員(如醫師或藥師)全職負責藥物警戒工作，這樣才能真正保證此項工作的有效運作。應與藥政管理部門保持密切聯系。政府的支持是該項工作在全國范圍內取得良好協調的重要保證。藥物警戒并非個人特權，良好的協調、合作、交流與共享對于保持發展和避免不必要的競爭或重復至關重要[3]。

值得一提的是盡管目前藥物警戒工作主要工作方法和信息來源為衛生保健專業人員的自愿報告，仍有一些國家已強制要求制藥企業向主管部門報告可疑藥品不良反應，如美國的報告90%來源于制藥企業。

3 歐盟藥品風險管理

歐盟風險管理計劃(EU Risk Management Plan EU-RMP) 是指一套藥物警戒行為和干預措施，用于證實、標記、阻止或最小化藥品的相關風險，并評估這些干預措施的有效性。歐盟現今已立法要求上市授權申請人和營銷授權持有人需向管理當局提交藥物警戒說明和風險管理系統。風險管理系統的目的在于確保某個特定藥品的目標人群能夠獲益超過風險。EU-RMP包括以下2個部分：第1部分主要是“安全性說明”和“藥物警戒計劃”；第2部分則是“風險最小化措施的必要性評估”和“風險最小化計劃”。

3.1 安全性說明 非臨床安全性說明，包括毒理研究、一般藥理、藥物相互作用和其他毒性相關信息或數據。

臨床安全性說明包括以下幾點：①人體安全性數據集的局限性：應采用患者數量和患者時間(患者—年、患者—月)來反映藥物暴露量；而且應進行分層研究，如按人群年齡和性別，或按研究類型(隨機對照試驗、開放性臨床試驗、觀察性研究)以及其他有關變量，如劑量、適應證和療程進行分層；②上市前未研究人群：應討論那些上市前未曾研究或僅進行有限研究的人群，如兒童、老年人、孕婦及哺乳期婦女、肝腎功能差者；③不良事件或不良反應：應列出重要的已經證實和潛在的風險；④已經證實的藥物間相互作用或食物—藥物相互作用；⑤流行病學：應討論發生率、患病率、死亡率和相關的合并疾病，并應根據年齡、性別、人種和/或族群血統進行分層考慮；⑥藥理類別作用；⑦其他要求。如某種潛在風險被認為是重要的潛在風險，那么需在風險最小化行動的必要性評估中，就降低或最小化這種潛在風險的措施進行討論。如潛在的藥物過量、潛在的傳染性病原體傳播、潛在的非法目的誤用、潛在的非標簽使用、潛在的非標簽兒童使用。

3.2 藥物警戒計劃 主要包括常規藥物警戒、其他藥物警戒行為和活動計劃、關注安全性的行動計劃。在藥物警戒計劃內，對于每個安全性擔心的行動計劃，應根據以下框架呈交并證明其恰當性，①關注的安全性；②建議行動的目的；③建議采取的行動；④建議行動的基本原理；⑤重要事件的評估和報告。

3.3 風險最小化措施的必要性評估 上市授權申請人和營銷授權持有人須考慮潛在的醫療錯誤(如品名、藥品特征、使用說明、給藥途徑、標簽等)的可能性，如果藥品上市后，由于服藥錯誤導致一些不良反應突增，申請人應在EU-RMP的更新中討論這個問題，并提出減少服藥錯誤的措施。對每一項安全性問題，都應評價是否需要采取風險最小化行動，如在標簽或包裝的使用注意事項中標注適當的警示語。

3.4 風險最小化計劃 風險最小化是采用一系列措施減少某個不良反應發生的可能性或減輕其嚴重程度。風險最小化計劃，主要用于減少個別安全性擔憂的風險，并應包括日常和其他風險最小化措施。計劃應列出安全性擔憂和為此制定的風險最小化措施。風險溝通也是風險管理和風險最小化措施的一個重要步驟。患者和醫療人員都需要準確、良好地溝通信息，才能了解藥物風險和相關的藥品使用情況，這也才可以保證選擇最合適的治療。

4 美國藥品風險管理

4.1 美國藥物警戒機構設置 美國藥物警戒機構模式屬于“中央系統”，即單獨設立國家中心，不設置地方藥物警戒機構。美國主管藥物警戒的機構為FDA，在FDA中負責藥物警戒的機構是CDER，它是全國惟一的藥物警戒中心。美國的藥品安全信息報告系統主要有2種：企業強制報告系統和接受來自醫療衛生專業人員和消費者的MedWatch自愿報告系統，其中90%以上的報告來自前者。美國藥物警戒的這種“中央系統”的特點是病例報告由報告人直接上報國家中心，由國家中心直接對全國報告和信息進行篩選、分類、登記和匯總，并負責信息的處理、反饋及與UMC國際藥品監測中心的聯系等。這種機構設置方式有利于數據的順利傳遞，保證了數據的充實和真實性。在報告人或報告單位與接收報告的機構之間沒有經過其他層次機構初審再審的阻隔，國家中心獲得的是未經調整、改動、保留或退回的原始數據，為其正確判斷、檢測出突出有效的信號提供有利條件。其次，中央系統模式有利于對數據庫以及信息處理和反饋的整體管理。但由于有太多質量不一的數據要經過一一審核和評價，有價值的信號便難以被及時地發現與反饋，同時由于

ADR報告通常是經網絡報告，國家中心無法深入開展調查，也不利于與基層報告單位或報告人之間的聯系，使得雙方在一些重要的專業問題上無法達成共識而造成不必要的誤解[5]。

4.2 美國藥品風險管理 2005年3月FDA發布了3個藥品風險管理指南，以幫助企業評估和監測正處于臨床研究或已上市階段的藥品和生物制品的風險。這3個風險管理指南分別是：①上市前風險評估指南(上市前指南)；②風險最小化行動計劃的制定和應用(即RiskMAP指南)；③藥物警戒管理規范和流行病學評價指南(上市后風險管理規范)。目前已有多種方法用于風險最小化計劃，這些方法分為三類：①針對性的培訓與推廣；②提醒或備忘系統；③與性能相關的藥品使用系統[6]。

4.3 FDA2007修正案 2007年9月27日，美國批準FDA修正案(簡稱“2007修正案”)，賦予FDA一系列用于規范藥品上市和產品標示管理權力，對生產企業已批準上市的藥品進行上市后安全研究，建立藥品安全動態監測機制，公開臨床研究過程和結果，監督藥品廣告。2007修正案對制藥行業的主要影響可歸納為：①藥品申請費用：該法案授予FDA向制藥企業收取一定費用用于處理藥品申請和審批過程，從而提高FDA的工作效率，同時更多的資金注入對臨床研究過程和上市后藥品安全問題所提出的更多以及更高的要求使得制藥企業不得不需要投入更多人員和資金進行相關方面研究；②上市后安全控制：鼓勵企業通過開展上市后研究與臨床試驗、在FDA認為必要的情況下要求企業制定并執行風險評價和規避方案(REMs)，以此保證該新藥的效益大于風險、在處方藥電視廣告中提供藥物不良反應和相互作用信息、禁止FDA延期批準非處方藥申請，除非該延期決定源于“保護公眾健康的目的”、授權FDA對違反上市后安全控制的企業給予嚴厲的經濟處罰；③兒童用藥研究：要求制藥企業就其研制的化學品或生物制品在向FDA提交成分、適應證、劑型、給藥途徑申請時同時要申報兒童用藥的相應評價，并給予提供兒童用藥研究結果的產品額外6個月的市場獨占期；④臨床研究數據庫：要求除I期臨床研究外的所有臨床研究數據(包括藥品、生物制品和醫療器械)必須向臨床研究數據庫進行登記，而之前的法案僅要求對嚴重或危及生命的疾病研究進行登記管理。注重上市后藥品安全性的2007修正案對美國制藥企業產生重大影響，從直接經濟利益方面，這種影響不僅局限于藥品申請費用的增加以及經濟處罰力度的加大，企業還將面對藥品研發費用的上升，特別是上市后藥品安全研究的費用。從政策監管方面，企業也將面對各種挑戰，從兒童用藥研究中專利延長的難度加大到藥品安全評價方面的標準提高，乃至藥品標簽管理和處方藥廣告管理中更為嚴格的要求。同時實施REMs投入也是企業所要承擔的，這包括流通和營銷環節的投入，以及建立醫師教育項目、監控和登記或者處方限制流程。當出現不良反應造成傷害并涉及到訴訟情況時，REMs可能會使企業的責任暴露出來。這些都使得制藥企業不得不認真的理解和研究2007修正案以應對新形勢帶來的挑戰[7]。

5 國際藥物警戒工作對我國的啟示

盡管我國藥品不良反應監測組織體系框架已初步構成，但在相關法律法規完善、ADR報告數量質量、對數據的評價和利用、尤其是生產企業對于上市后高風險藥品(如中藥注射劑)風險管理等諸多方面與許多走在藥物警戒前列的國家還相距甚遠[7]，筆者認為國際藥物警戒的先進經驗在以下方面值得國內借鑒：

5.1 完善各中心的組織體系與機構建設 藥物警戒不僅包括對藥品上市后的監測，還包括上市前、臨床前的監測；其次，要對合格的藥品在正常用法用量下所帶來的不良反應進行監測，同時也要對其他不良事件進行監測，此外須設立相應平臺負責國家中心與地區中心，以及信息技術、政策法規、培訓交流、項目執行，實現對藥品安全性進行全過程全方位的監測。我國的藥品不良反應監測要向藥物警戒的方向發展，就要在組織結構上更加擴大化和細分化，在這方面可以參考借鑒美國的機構設置經驗。5.2 加強國家中心與地區中心，以及地區中心之間的聯系 國家中心掌握更多的數據及專業知識，而地方中心則掌握第一手資料。應建立一個專門的機構負責發展水平極不平衡的各地區中心之間的溝通與交流，在這方面可以借鑒美國、歐盟在數據庫共享方面的經驗。

5.3 加強地區中心與各地上報人的交流與培訓 應參考歐盟的做法，嘗試將各地區中心設在各地區首府醫科大學的附屬醫院里，這樣有利于增進中心與上報單位/上報人之間溝通和加強對各地藥品不良反應通訊員的培訓，對于制藥企業，雖然規定強制報告，但目前上報比例依然很小，占全部ADR報告的3%。應端正制藥企業對藥物、預期和風險的理解，樹立風險管理貫穿藥品生命周期全部過程的概念，而不是做完Ⅰ-Ⅲ期臨床拿到生產批件、順利上市，藥品的安全性考察就告一段落，也不是把上市后安全性評估作為一個短期內的政策性工作來做。鼓勵企業遇到藥品不良事件時積極主動地上報，向公眾更好地傳達與藥物有關的利益和危害，在藥品說明書上不斷增添有關藥品不良反應和注意事項的內容，便于醫生和患者隨時掌握藥物風險，并采取適當措施減小這種風險。

5.4 加強高風險品種上市后的風險管理對高風險品種(如中藥注射劑)的藥物警戒應不僅涵蓋不良反應監測，還包括上市前對可能出現的不良反應進行預測和防范，以及上市后的安全性再評價[8]。建議制定并實施“藥物警戒管理規范”(Good Pharmacovigilance Practice, GPP)，從法規的角度嚴格規范政府部門、制藥企業、社會人士(包括藥物警戒信息報告人)等各方的責任和義務。同時提高質量標準，抬高入市門檻，加強機理研究，開展上市后現實世界大規模人群的用藥風險評估項目。藥品在上市前的Ⅰ-Ⅲ期臨床研究中能發現最常見的不良反應( 即1/100～1/1000)，且都是在可控的試驗條件下得出的數據和評價結論。應該立法敦促企業開展上市后的Ⅳ期臨床研究(2000例)，為了增加發現罕見(1/10000)嚴重不良反應的幾率，應鼓勵企業開展上市后藥物風險評估性研究，病例數擴大至3萬例。對于未能通過安全性評估的，應及時做出處理決定，責令限期整改；到期未能通過評估的，可采取強制撤市甚至撤銷其批準文號的行政處罰措施。

[1] 熊方武,李開順,傅鷹. 對藥物警戒的認知和探討[J]. 抗感染藥學,2005, 2(2):51-54.

[2] WHO. The importance of pharmacovigilance: safety monitoring of medicinal products[M]. Geneva: World Health Organization,2002: 9-40.

[3] 陳易新. WHO關于藥物警戒中心建立與運行工作指南[J]. 中國藥物警戒, 2007,4(3):129-131.

[4] Uppsala Monitoring Centre．Safety monitoring of medicinal products：guidelines for setting up and running a pharmacovigilance center[M]. Sweden: Uppsala Monitoring Center.2000: 16-17.

[5] 馬愛霞,吳抒藝,王越,等. 美、法兩國藥物警戒機構設置的特點分析及對我國的啟示[J]. 中國藥物警戒,2007,4(4): 207-211.

[6] 劉文輝,易湛苗,趙榮生,等. 藥師在管理藥物臨床試驗安全性事件中的作用與意義[J].藥品評價, 2011,8(16):47-50.

[7] 郭曉昕,武志昂,張承緒．全面認識美國FDA藥品風險管理體系[J].中國藥物警戒,2007,4(1):2-4.

[8] 顏敏,吳曄,郭小昕,等．藥品上市后再評價技術規范及評價模式探討[J].藥物流行病學雜志,2003,12(6):286-289．