妊娠期甲狀腺疾病及其篩查策略

廣東省汕頭市中心醫院（515031） 吳麗楠

妊娠期甲狀腺疾病及其篩查策略

廣東省汕頭市中心醫院（515031） 吳麗楠

甲狀腺是人體內最大的內分泌腺，其分泌的甲狀腺激素（TH）主要包括：三碘甲狀腺原氨酸（T3）和四碘甲狀腺原氨酸（T4），后者也稱甲狀腺素。TH的生物學作用十分廣泛，主要是調節物質能量代謝，促進生長發育。妊娠期間TH直接參與胎盤發育，而且是胎兒神經系統發育中不可缺少的調控激素之一，除了胚胎早期的原始神經胚形成過程可能主要由發育程序調控外，此后幾乎整個神經系統發育過程，包括神經細胞的增殖、遷移，神經網絡的構成和髓鞘形成等都離不開TH的調控［1］。所以，維持正常的甲狀腺功能對妊娠母體及胎兒發育至關重要。

1 妊娠期甲狀腺疾病的流行現狀和危害

1.1 妊娠期甲狀腺疾病的流行現狀 國外文獻報道，妊娠人群中臨床甲狀腺功能亢進癥（甲亢）的患病率為0.1%～0.4%，臨床甲狀腺功能減退癥（甲減）的患病率為0.3%～0.5%［2］，亞臨床甲減的患病率為2.0%～3.0%［3］，甲狀腺自身抗體在育齡婦女中的陽性率是5.0%～15.0%［4］。國內關海霞等［5］報道，妊娠晚期婦女甲狀腺疾病總患病率為7.8%，其中亞臨床甲亢的患病率為1.1%，臨床甲減為的患病率1.2%，亞臨床甲減的患病率為5.6%，甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）陽性率（TPOAb＞50IU／mL）為3.3%。中國醫科大學內分泌研究所［6］調查發現，妊娠20周前婦女臨床甲減的患病率為0.56%，亞臨床甲減的患病率為5.44%，低 T4血癥為2.15%，TPOAb陽性率為9.17%。盡管以上各家報道的結果可能存在診斷標準不一致的問題，但是這些調查結果提示，妊娠合并甲狀腺疾病并不少見，尤其是亞臨床甲狀腺疾病。

1.2 妊娠合并臨床甲亢 妊娠合并臨床甲狀腺疾病增加了各種妊娠并發癥的風險。未控制的臨床甲亢使母體處于一種病理性高代謝消耗狀態，伴多個器官系統功能紊亂，對妊娠和胎兒不利。目前研究結果表明，其對妊娠的不良影響有流產、早產、妊高征、胎盤早剝和感染等，對胎兒的影響有胎兒宮內生長受限（UIGR）、死胎、足月小樣兒等。從1989年Millar等［7］對181例妊娠期甲亢婦女并發低出生體重兒（LBW）危險性的回顧性研究和Davis等［8］對1972～1988年342例妊娠甲亢婦女的并發癥研究可以證實，甲亢經治療者LBW、死胎、早產、胎兒發育異常及甲狀腺危象等并發癥的發生率明顯低于未治療者。妊娠合并Graves＇病時，母體促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）可以自由通過胎盤作用于胎兒甲狀腺，引起新生兒甲亢；而給予母親抗甲狀腺藥物（ATD）治療又可能導致新生兒甲減。故當TRAb滴度升高或使用ATD治療的孕婦，其胎兒應該進行超聲檢測以發現甲狀腺功能紊亂情況。所有Graves＇病母親分娩的新生兒都應進行甲狀腺功能評估，必要時進行治療。2008年頒布的《中國甲狀腺疾病診治指南》［9］明確指出，未控制的臨床甲亢使妊娠婦女流產、早產、先兆子癇、胎盤早剝等的發病率增加，早產兒、UIGR和足月小樣兒等的危險性提高。

1.3 妊娠合并臨床甲減 關于妊娠合并臨床甲減，《中國甲狀腺疾病診治指南》［9］指出，臨床甲減患者生育能力減低，妊娠期母體甲減與妊娠高血壓、胎盤剝離、自發性流產、胎兒窘迫、早產及LBW的發生有關。1項40年的回顧性調查顯示，正常對照組和臨床甲減組妊高征的發生率分別為3.8%和11.6%；自然流產的發生率分別為3.3%和8.0%；早產分別為3.4%和9.3%；圍產期胎兒病死率分別為0.9%和8.1%；LBW 分別為 6.8% 和22.0%。早在1999年，Haddow等［10］的研究表明，母親臨床甲減與后代智力發育不良密切相關，妊娠中期（17周）臨床甲減母親出生的7～9歲兒童的 Wechsler智力平均分比對照組低4分。

1.4 妊娠期亞臨床甲減 Casey等［3］發現，17 298例妊娠婦女（20周前）中，2.3%為亞臨床甲減患者，即血清促甲狀腺素（TSH）≥孕期特異性范圍的97.5百分位數（P97.5）且FT4≥妊娠期特異性FT4水平的2百分位數（P 2）；亞臨床甲減孕婦發生胎盤早剝的幾率為TSH正常孕婦（TSH介于孕期特異性范圍P 5～P 95之間）的3倍，分娩早產兒的幾率為TSH正常孕婦的1.8倍。國內李元賓、滕衛平等［11］研究報道，妊娠中期母親亞臨床甲減組后代（25～30月齡）智力評分比對照組低8.88分，運動評分比對照組低9.98分。

1.5 妊娠期低T4血癥 低T4血癥一般是指血清FT4降低而TSH正常。有學者指出，用妊娠期間TSH正常，TT4低于100nmol／L診斷妊娠期低T4血癥較為合理［4］。Pop等［12］的研究證實，妊娠早期（孕12周）母親低FT4血癥（血清FT4＜孕期特異性范圍的P 10）是后代神經發育不良的獨立決定因素。他們前瞻性隨訪了孕12周出現低FT4血癥的婦女，其后代在1歲和2歲時的Bayley量表評分，其中63例孕婦的1歲嬰兒心理和運動量表評分分別比對照組（FT4介于孕期特異性范圍的P 50～P 90之間）降低10分和8分。57例孕婦的2歲幼兒上述兩種量表評分分別比對照組降低8分和10分。

1.6 甲狀腺自身抗體陽性與妊娠并發癥 早在1992年，Stagnaro－Green 等［13］的研究發現，552例孕婦中，甲狀腺自身抗體，即TPOAb和甲狀腺球蛋白抗體（TgAb）陽性率為19.6%，抗體陽性組孕婦的流產發生率為17.0%，而陰性組僅為8.4%，他們提出，甲狀腺自身抗體是流產的一個獨立危險因素。2001年Bagis等［14］報道，108例甲狀腺自身抗體陽性孕婦中54例（50.0%）有自發性流產病史，其中12例（11.1%）有2次以上流產史，高于768例抗體陰性孕婦的108例（14.1%）和24例（3.1%）。2006年，Negro［15］等對984例妊娠婦女的前瞻性干預試驗結果顯示，TPOAb陽性而甲狀腺功能正常孕婦流產和早產的發病率明顯高于TPOAb陰性者（RR分別為4.95，12.18，P ＜0.01）。左旋甲狀腺素（LT4）替代治療能有效減少這部分孕婦流產和早產等產科并發癥的發生；TPOAb陽性孕婦血清TSH水平高于TPOAb陰性者，而孕30周以后，前者FT4水平低于后者，提示妊娠早期TPOAb陽性是發生甲減的危險因素。另有研究發現，孕婦TPOAb陽性是與后代認知評分降低相關的重要因素［10、16］。

1.7 妊娠期亞臨床甲亢 關于妊娠期亞臨床甲亢對妊娠的影響，Casey等［17］篩查了25 765例妊娠婦女（20周前）的甲狀腺功能，發現1.7%為亞臨床甲亢患者，即血清TSH≤孕期特異性范圍的P 2.5且FT4≤妊娠期特異FT4水平的P 97.5。結果發現，亞臨床甲亢組和TSH正常孕婦組（TSH介于孕期特異性范圍P 5～P 95之間）妊娠期高血壓疾病、胎盤早剝和死胎等并發癥的發生率無明顯差異，提示妊娠期亞臨床甲亢與妊娠不良結局無關。

這些研究引起了內分泌學界、婦產科學界和優生優育學界專家們的關注與重視。2007年由美國內分泌學會、美國甲狀腺協會、美國臨床內分泌協會、歐洲甲狀腺協會、亞太甲狀腺協會和拉丁美洲甲狀腺協會聯合制定和頒布了《妊娠和產后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》［18］。該《指南》依據循證醫學為原則，認為母親和胎兒臨床甲減對胎兒有嚴重不良影響，應該避免妊娠母親出現甲減（USPSTF推薦水平：A，證據－一般）；臨床甲亢對妊娠婦女和胎兒都有不良影響，新診斷患者可以開始使用ATD治療，或者既往病史患者可以調整ATD劑量，將母親FT4水平維持在正常非妊娠人群參考上限范圍（USPSTF推薦水平：A，證據－好）；亞臨床甲減對妊娠和胎兒都有不良影響，但無足夠證據證明孕婦亞臨床甲減與胎兒智力發育不良相關。盡管如此，因為T4替代治療能改善產科結果，所以推薦對亞臨床甲減孕婦予以T4治療（USPSTF推薦水平：B，證據－一般）；甲狀腺自身抗體陽性與流產、早產等妊娠并發癥之間存在正相關。但是目前只有一個設計嚴謹的干預試驗結果提示，L－T4治療能有效減少TPOAb陽性孕婦流產、早產的發生，由于證據不充分，不推薦對所有妊娠婦女普查甲狀腺抗體和予以治療（USPSTF推薦水平：C，證據－一般）；而關于亞臨床甲亢對妊娠、后代影響及其干預治療的利弊問題，還需要更多的相關研究提供循證醫學證據（USPSTF推薦水平：I，證據－差）。

2 妊娠婦女甲狀腺功能的篩查策略

如前所述，目前循證醫學證據提示，妊娠期甲狀腺疾病對母親和后代均可造成不良影響。因此，計劃懷孕婦女和妊娠婦女甲狀腺功能篩查策略是內分泌學界和婦產科學界共同關注的熱點問題，也是迫切需要解決的問題。

早在1999年美國臨床內分泌協會就建議對妊娠婦女及所有計劃懷孕者常規檢測TSH。而2002年美國婦產科協會提出僅對有甲狀腺疾病史或有甲狀腺功能異常癥狀者檢查TSH，而不是對所有孕婦進行篩查。2007年《妊娠和產后甲狀腺功能異常處理的臨床指南》［18］指出，目前循證醫學證據尚不支持對所有妊娠婦女進行甲狀腺功能篩查，推薦對具有甲狀腺疾病高風險的孕婦進行TSH篩查。10類高危人群，包括：1）具有甲亢、甲減、產后甲狀腺炎（PPT）或甲狀腺部分切除病史。2）具有甲狀腺疾病家族史。3）甲狀腺腫。4）甲狀腺自身抗體（已知的）陽性。5）有甲亢或甲減癥狀或臨床體征，包括貧血、高膽固醇血癥和低鈉血癥。6）1型糖尿病。7）其他自身免疫病。8）檢查不孕癥時，同時測定TSH。9）具有頭頸部的放射治療病史。10）具有流產或早產既往病史者。

決定某個指標是否納入常規篩查范疇的一個重要因素是篩查該指標的利弊原則。利：即篩查所帶來的健康收益，主要指具有較高的預測妊娠婦女發生甲狀腺疾病和妊娠并發癥的價值，干預治療可以改善甲狀腺功能、減少妊娠并發癥及使后代獲益。弊：主要指篩查策略所帶來的成本負擔和心理負擔。對于TSH升高而言，目前已有充足證據證實，臨床或亞臨床甲減對妊娠母體和后代均有不良影響，有明確的治療方法和干預治療可以獲益的證據［3、9、11、18］。所以2007年《指南》推薦篩查 TSH，且僅推薦對高風險孕婦進行篩查。但該《指南》也預期正在進行的相關研究將可能改變此推薦。果真，《指南》頒布后不久，Vaidya等［19］研究發現，如果依據該《指南》推薦，僅對具有甲狀腺疾病個人史或家族史或有其他自身免疫性疾病史等的高風險婦女進行甲狀腺功能和自身抗體的篩查，將會有30%的臨床或亞臨床甲減孕婦遺漏。此研究結果對《指南》提出了新的挑戰。

另外，除了TSH外，妊娠婦女甲狀腺自身抗體的篩查也是另一個爭議點。正如前述，《指南》指出：甲狀腺自身抗體陽性與流產、早產等妊娠并發癥之間存在正相關，但是目前只有一個設計嚴謹的干預試驗結果提示，L－T4治療能有效減少TPOAb陽性孕婦流產、早產的發生，由于證據不充分，不推薦對所有妊娠婦女普查甲狀腺抗體和予以治療（USPSTF推薦水平：C，證據－一般）。但 Dosiou等［20］通過成本－效益模型分析后發現，與TSH篩查策略相比，TPOAb篩查策略更具有成本效益。隨之而來的問題是，若篩查甲狀腺自身抗體，是篩查兩個自身抗體（TPOAb和TgAb）中的某一個還是同時篩查兩個。目前關于TPOAb在預測妊娠期甲狀腺疾病（主要是甲減和PPT）、妊娠并發癥和后代智力發育異常等方面的價值較為受到肯定［10、11、15、16］。一般認為，TPOAb和TgAb經常協同出現，前者對甲狀腺細胞具有毒性作用，而后者對甲狀腺無損傷作用［9］，所以TPOAb是首選篩查指標。然而，單忠艷等［21］和Bagis等［14］的研究則發現，即使是TPOAb陰性者，TgAb可能陽性，后者也具有預測妊娠期甲狀腺功能異常的價值，同樣需要受到關注和重視。

綜上所述，鑒于妊娠期各種甲狀腺疾病（包括臨床或亞臨床）對妊娠母體和后代的危害性之大，實施妊娠婦女甲狀腺功能篩查的必要性和重要性毋庸置疑。但是，何為合理有效的篩查策略，例如：篩查對象，是只針對《指南》推薦的高危人群，還是普查所有孕婦；篩查指標，是僅篩查TSH，還是同時篩查甲狀腺自身抗體等等問題，均還存在爭議，需要更多的前瞻性、多中心研究提供循證醫學證據。

［1］閻玉芹 .要關注妊娠期婦女的碘營養及其甲狀腺功能［J］.中華醫學與健康，2006，3（6）：63

［2］Gong Y，Hoffman BR.Free thyroxine reference interval in each trimester of pregnancy determined with the roche modular E－170electrochemiluminescent immunoassay［J］.Clin Biochem，2008，41（10－11）：902

［3］Casey BM，Dashe JS，Wells CE，et al.Subclinical hypothyroidism and pregnancy outcomes［J］.Obstet Gynecol，2005，105（2）：239

［4］Mandel SJ，Spencer CA，Hollowell JG.Are detection and treatment of thyroid insufficiency in pregnancy feasible［J］.Thyroid，2005，15（1）：44

［5］關海霞，李晨陽，李玉姝，等 .妊娠晚期婦女甲狀腺疾病特點及甲狀腺自身抗體變化的研究［J］.中華婦產科雜志，2006，41（8）：529

［6］陳彥彥，滕衛平，單忠艷，等 .妊娠前半期甲狀腺功能減退癥的臨床流行病學調查［J］.中華內分泌代謝雜志，2008，24（6）：597

［7］Millar LK，Wing DA，Leung AS，et al.Low birth weight and preeclampsia in pregnancies complicated by hyperthyroidism［J］.Obstet Gynecol，1994，84（6）：946

［8］Davis LE，Lucas MJ，Hankins GD，et al.Thyrotoxicosis complicating pregnancy［J］.Am J Obstet Gynecol，1989，160（1）：63

［9］中國甲狀腺疾病診治指南編委會 .《中國甲狀腺疾病診治指南》［J］.中華醫學會內分泌學分會，2008，36

［10］Haddow JE，Palomaki GE，Allan WC，et al.Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child［J］.N Engl J Med，1999，341（8）：549

［11］李元賓，滕衛平，單忠艷，等 .妊娠中期婦女亞臨床甲狀腺異常對后代智力發育影響的研究 .中華內分泌代謝雜志，2008，24（6）：601

［12］Pop VJ，Brouwers EP，Vader HL，et al.Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development：a 3－year follow－up study［J］.Clin Endocrinol（Oxf），2003，59（3）：282

［13］Stagnaro－green A，Roman SH，Cobin RH，et al.A prospective study of lymphocyte－initiated immunosuppression in normal pregnancy：evidence of a T－cell etiology for postpartum thyroid dysfunction［J］.J Clin Endocrinol Metab，1992，74（3）：645

［14］Bagis T，Gokcel A，Saygili ES.Autoimmune thyroid disease in pregnancy and the postpartum period：relationship to spontaneous abortion［J］.Thyroid，2001，11（11）：1049

［15］Negro R，Formoso G，Mangieri T，et al.Levothyroxine treatment in euthyroid pregnant women with autoimmune thyroid disease：effects on obstetrical complications［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（7）：2587

［16］Pop VJ，Kuijpens JL，Van Baar AL，et al.Low maternal free thyroxine concentrations during early pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy［J］.Clin Endocrinol（Oxf），1999，50（2）：149

［17］Casey BM，Dashe JS，Wells CE，et al.Subclinical hyperthyroidism and pregnancy outcomes［J］.Obstet Gynecol，2006，107（2）：337

［18］Abalovich M，Amino N，Barbour LA，et al.Management of thyroid dysfunction during pregnancy and postpartum：an endocrine society clinical practice guideline［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（8）：1

［19 Vaidya B，Anthony S，Bilous M，et al.Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy：universal screening or targeted high－risk case finding［J］.J Clin Endocrinol Metab，2007，92（1）：203

［20］Dosiou C，Sanders GD，Araki SS，et al.Screening pregnant women for autoimmune thyroid disease：a cost－effectiveness analysis［J］.Eur J Endocrinol，2008，158（6）：841

［21］李玉姝，單忠艷，關海霞，等 .甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體陽性臨界值的確定及其臨床意義［J］.中華檢驗醫學雜志，2006，29（9）：780

(本文編輯 劉社民）