DPP-4抑制劑延緩2型糖尿病的前景展望

2型糖尿病是一種進(jìn)展性疾病，其發(fā)病經(jīng)歷正常糖耐量→糖調(diào)節(jié)受損→2型糖尿病，發(fā)病的中心環(huán)節(jié)是胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能缺陷。胰島素抵抗貫穿在2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展的始終，B細(xì)胞功能缺陷是其發(fā)病的必要條件。多數(shù)傳統(tǒng)降糖藥在逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的進(jìn)程，長(zhǎng)期維持血糖的平穩(wěn)控制以及延緩B細(xì)胞功能進(jìn)行性下降等方面作用不理想。

B細(xì)胞功能受損在2型糖尿病發(fā)病早期、出現(xiàn)空腹血糖異常前就已存在，表現(xiàn)為胰島素分泌第一時(shí)相受損，第二時(shí)相分泌代償性增加。逐漸進(jìn)入失代償期后，胰島素分泌不足，糖耐量異常進(jìn)一步發(fā)展為2型糖尿病。此時(shí)胰島B細(xì)胞功能只及原來的50％，其后B細(xì)胞功能逐漸衰竭至喪失，血糖控制越來越差，慢性血管并發(fā)癥的發(fā)生逐年增多。在糖尿病早期，B細(xì)胞功能損害是部分可逆的，但晚期B細(xì)胞衰退發(fā)展到功能喪失是不可逆的，主要是由于胰島數(shù)量減少、胰島被大量淀粉樣沉積占據(jù)，每個(gè)胰島中B細(xì)胞數(shù)量減少，使B細(xì)胞總量減少所致。其可能的原因是：早期存在的胰島素抵抗和胰島B細(xì)胞功能異常受遺傳因素的影響，而后出現(xiàn)的B細(xì)胞功能進(jìn)行性下降則與B細(xì)胞耗竭、胰島淀粉樣沉積及B細(xì)胞凋亡增加有關(guān)，慢性高血糖及血脂異常所致的糖毒性和脂毒性在其中起了主要的作用。

降糖達(dá)標(biāo)與B細(xì)胞保護(hù)

正是由于單藥持續(xù)降糖效果不佳，早期聯(lián)合治療成為了目前糖尿病治療的優(yōu)選策略，正如UKPDS研究所示，需接受聯(lián)合治療的患者比例在診斷糖尿病后3年達(dá)45％，診斷后9年則高達(dá)75％。但是，隨著患者病程延長(zhǎng)，聯(lián)合治療似乎也難以逆轉(zhuǎn)長(zhǎng)期降糖效果不佳的趨勢(shì)，仍需根據(jù)病情進(jìn)展不斷調(diào)整方案。《中國(guó)2型糖尿病治療指南》推薦，對(duì)于超重或肥胖的患者，經(jīng)生活方式干預(yù)加二甲雙胍治療3個(gè)月后仍不能降糖達(dá)標(biāo)時(shí)，可加用一種或多種口服降糖藥物，對(duì)于非超重患者，則可在調(diào)整生活方式基礎(chǔ)上直接使用一種或多種口服降糖藥。在以上聯(lián)合口服降糖藥治療仍不能達(dá)標(biāo)時(shí)，加用胰島素。

逆轉(zhuǎn)糖尿病進(jìn)展，保護(hù)B細(xì)胞是關(guān)鍵。多項(xiàng)研究已證實(shí)，B細(xì)胞功能的衰減在患者被診斷為2型糖尿病前就已經(jīng)開始，在診斷后即使經(jīng)過治療，仍會(huì)持續(xù)降低。如UKPDS研究所示，B細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰減從診斷前12年就已經(jīng)開始，當(dāng)患者被診斷為2型糖尿病時(shí)，其B細(xì)胞功能已喪失約50％。由此可見，B細(xì)胞功能的進(jìn)行性衰減是現(xiàn)有治療均無法長(zhǎng)期穩(wěn)定控制血糖的關(guān)鍵因素，如何改善B細(xì)胞功能則成為人們面對(duì)血糖無法長(zhǎng)期控制這一挑戰(zhàn)的重要應(yīng)對(duì)思路。但是，如前所述，現(xiàn)有的治療方式強(qiáng)調(diào)血糖控制效果，并未直接影響其病理生理基礎(chǔ)，通過改善B細(xì)胞功能來延緩疾病進(jìn)展。因此，人們一直在尋找新的可對(duì)B細(xì)胞功能有直接保護(hù)作用的治療途徑。

胰島素抵抗與分泌不足同時(shí)改善

無論采取何種降糖策略，長(zhǎng)期穩(wěn)定降糖達(dá)標(biāo)仍是2型糖尿病治療目標(biāo)。但是，縱觀現(xiàn)有糖尿病治療藥物，單藥治療均難以長(zhǎng)期降糖達(dá)標(biāo)，聯(lián)合治療也需不斷調(diào)整方案。B細(xì)胞功能衰減和胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病機(jī)制中的兩個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。同時(shí)針對(duì)這兩方面的治療是長(zhǎng)期降糖達(dá)標(biāo)的關(guān)鍵。

胰島素抵抗是由于組織的胰島素受體減少或受體對(duì)胰島素的敏感性降低，導(dǎo)致血糖利用減少，血糖升高；機(jī)體為控制血糖正常，胰島的B細(xì)胞往往代償性分泌更多的胰島素，這樣就增加了胰島B細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。一旦造成胰島B細(xì)胞受損，代償性分泌胰島素的能力下降，就會(huì)出現(xiàn)糖耐量低減，進(jìn)而形成2型糖尿病。高胰島素血癥是胰島素抵抗的一個(gè)重要標(biāo)志，但是并非所有胰島素抵抗都表現(xiàn)為高胰島素血癥。在糖耐量低減期一般多伴有高胰島素血癥，以后隨著糖耐量低減程度加重，出現(xiàn)血漿胰島素水平降低。胰島素抵抗不但是2型糖尿病的重要病理基礎(chǔ)，同時(shí)還與相關(guān)的并發(fā)癥有密切關(guān)系。流行病學(xué)研究顯示：2型糖尿病患者中75％死于大血管病變。近幾年，人們?cè)谥委熖悄虿〉挠^念上已經(jīng)發(fā)生了巨大改變，由原來單純控制血糖的觀點(diǎn)轉(zhuǎn)向了以防治心、腦血管事件為中心的對(duì)多危險(xiǎn)因素綜合防治的策略上來。

各種傳統(tǒng)口服降糖藥物對(duì)胰島功能或胰島素抵抗的作用各有不同。臨床使用最久的胰島素促泌劑磺脲類藥物及非胰島素促泌劑格列奈類藥物可以在短期內(nèi)直接提高B細(xì)胞分泌胰島素的能力，有效降低血糖；二甲雙胍可以降低肝臟葡萄糖輸出，改善外周胰島素抵抗，在IGT患者中可延緩糖尿病的發(fā)生，尤其適用于肥胖的2型糖尿病患者；噻唑烷二酮類藥物可增加外周胰島素敏感性，減輕B細(xì)胞負(fù)荷并直接增加B細(xì)胞數(shù)量。但是，任何一種單藥治療都無法遏制B細(xì)胞功能隨病情進(jìn)展的衰竭。

因此，包含針對(duì)胰島素抵抗和胰島素分泌不足的全面改善的治療策略才是延緩2型糖尿病進(jìn)展的最有效的治療策略。

DPP-4抑制劑：發(fā)現(xiàn)-臨床應(yīng)用-前景展望

基于全面延緩或阻止2型糖尿病進(jìn)展的治療理念，以腸促胰素為基礎(chǔ)的全新機(jī)制的藥物成為選擇之一。

從DPP-4發(fā)現(xiàn)到DPP-4抑制劑應(yīng)用于臨床歷經(jīng)50余年。1902年對(duì)胰島素起作用的因子在腸道被發(fā)現(xiàn)有，1932年首次將其定義為腸促胰島素，1966年首次對(duì)DPP-4進(jìn)行描述，1986年發(fā)現(xiàn)在2型糖尿病患者中DPP-4是下降的，1995年發(fā)現(xiàn)了DPP-4具有降低血糖的作用。最早考查DPP-4抑制劑的臨床效果的研究是由Ahren和他的同事完成的，臨床試驗(yàn)中93名2型糖尿病患者每天口服2～3次NVPDPP728（早期DPP-4抑制劑），連續(xù)服用4周，結(jié)果其用餐時(shí)血糖的波動(dòng)值有所降低，并且HbA1c水平下降了0.6 ％。

腸促胰素在進(jìn)食刺激下由腸道細(xì)胞分泌，可以增加胰島A和B細(xì)胞的葡萄糖敏感性，改善血糖水平。兩種主要的腸促胰素——胰高糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）使進(jìn)食刺激的胰島素分泌增強(qiáng)，在葡萄糖穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。2型糖尿病患者的腸促胰素作用通常受損，DPP-4抑制劑和GLP-1類似物分別通過提高內(nèi)源性腸促胰素和補(bǔ)充外源性腸促胰素類似物而降低升高的血糖。腸促胰素通過其全新的機(jī)制，在降低血糖的同時(shí)，發(fā)揮維持胰島B細(xì)胞數(shù)量和保護(hù)胰島功能的潛力，持久改善血糖控制。

GLP-1通過葡萄糖依賴性方式刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島A細(xì)胞釋放胰高血糖素，從而使血糖降低，對(duì)胰島素與胰高血糖素分泌之間的平衡具有重要的作用；當(dāng)血糖降低時(shí)，其促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應(yīng)逐漸減弱，從而避免低血糖的發(fā)生。因此，DPP-4抑制劑具有B細(xì)胞保護(hù)和改善胰島素敏感性的作用，以及針對(duì)A細(xì)胞的全面的降糖機(jī)制使之成為挽救目前臨床降糖困境的一支新軍。

西格列汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑，也是一個(gè)高度選擇性的DPP-4抑制劑，它通過抑制DPP-4活性而減少GLP-1和GIP在體內(nèi)的快速失活，可延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性達(dá)24h，以此發(fā)揮有益的生物學(xué)效應(yīng)。之后，沙格列汀、維格列汀相繼問世。

一項(xiàng)在中國(guó)、印度及韓國(guó)的530例2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究，比較西格列汀單藥和安慰劑治療18周的療效。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，西格列汀每天100mg，可使受試者的空腹血糖（FPG）平均降低1.7mmol/L（P＜0.001），將餐后2h血糖平均降低3.1mmol/L （P＜0.001），HbA1c降低1.0％（P＜0.001）。

在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，有1050例2型糖尿病初始用藥的患者，隨機(jī)進(jìn)入西格列汀100mg組或二甲雙胍（劑量最大到2000mg）組，共治療24周。結(jié)果顯示：西格列汀組HbA1c達(dá)標(biāo)率為69％，二甲雙胍組達(dá)標(biāo)率為79％，兩者差異沒有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義水平。然而，一項(xiàng)為期兩年的觀察西格列汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療效果的研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療能夠很好地兼顧空腹和餐后血糖的全面有效控制。

針對(duì)二甲雙胍治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，國(guó)際上進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、對(duì)照研究。該研究將879例使用二甲雙胍治療18周后血糖控制不佳的患者分為西格列汀（100mg qd）+二甲雙胍組（443例）和格列美脲（起始劑量1mg/d，可調(diào)整至最大劑量6mg/d），共治療30周。結(jié)果顯示，格列美脲+二甲雙胍組與西格列汀+二甲雙胍組療效相近，HbA1c分別下降了0.54％和0.47％。然而，格列美脲+二甲雙胍組低血糖發(fā)生率為22％，西格列汀+二甲雙胍組低血糖發(fā)生率只有7％；格列美脲+二甲雙胍組治療以后體重增加（+1.2kg），而西格列汀+二甲雙胍組體重有輕微的降低（-0.8kg），兩組間相差2kg。

一項(xiàng)為其52周的3期國(guó)際多中心、隨機(jī)、雙盲研究，以經(jīng)二甲雙胍≥1500mg/d單藥治療無法有效控制血糖（HbA1c＞6.5％但≤10.0％）的2型糖尿病成年患者為研究對(duì)象，目的是通過非劣效性試驗(yàn)評(píng)估沙格列汀5mg聯(lián)合二甲雙胍或格列吡嗪5～10mg/d聯(lián)合二甲雙胍治療的療效與安全性，二甲雙胍的劑量為1500～2500mg/d。患者入組時(shí)平均基線HbA1c為7.5％，沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍與格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍使用52周時(shí)HbA1c的變化無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（-0.74％ vs -0.80％，95％CI：-0.05～0.16）；沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍組低血糖事件發(fā)生率顯著低于格列吡嗪聯(lián)合二甲雙胍組（發(fā)生≥1次低血糖事件的患者比例，3.0％ vs 36.3％，P＜0.0001），且沙格列汀不增加體重（-1.1kg vs 1.1kg，P＜0.0001）[1]。對(duì)8項(xiàng)2期和3期研究（n=4607）的合并分析顯示，沙格列汀不增加主要心血管事件，低血糖的發(fā)生率與安慰劑相似[2]。

綜上所述，隨著對(duì)糖尿病病理生理機(jī)制和腸促胰素生理作用研究的深入，DPP-4抑制劑作為一種基于以腸促胰素作用為基礎(chǔ)的治療藥物，其針對(duì)胰島素抵抗和B細(xì)胞保護(hù)的全新的作用機(jī)制可延緩甚至部分逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的自然病程，針對(duì)A細(xì)胞的適時(shí)抑制又可增加血糖調(diào)控的安全性，另外在心血管保護(hù)方面的可能帶來的保護(hù)作用可使患者獲益更大，這些都為目前2型糖尿病的治療帶來新的希望。

[1] Goke B, Gallwitz B, Eriksson J, et al.Saxagliptin is non-inferior to glipizide in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin alone：a 52-week randomised controlled trial[J].Int J Clin Pract, 2010, 64（12）：1619-1631.doi：10.1111/j.1742-1241.2010.02510.x.

[2] Frederich R, Alexander JH, Fiedorek FT, et al.A systematic assessment of cardiovascular outcomes in the saxagliptin drug development program for type 2 diabetes.Postgrad Med, 2010, 122（3）：16-27.doi：10.3810/pgm.2010.05.2138.