胰性腦病發病機制及診治進展

王鳳蓮

天津市薊縣人民醫院呼吸消化內科 301900

1941年Rothermich等報道8例胰腺炎并發意識模糊、定向力障礙、激動伴妄想及幻覺等腦神經癥狀，并首次稱之為胰性腦病（pancreatic encephalopathy，PE）。胰性腦病是急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP），特別是重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）發病和治療過程中出現的嚴重并發癥之一。PE臨床表現、影像及實驗室檢查均缺乏特異性，故早期診斷困難，缺乏有效治療，病死率高。文獻報道，PE病死率高達40%以上，甚至100%［1］。現將有關該病的發病機制、臨床病理特點、診治方法和預后等方面的研究進展作一綜述。

1 PE病理變化及發病機制

PE確切的發病機制目前尚不十分清楚。一般認為與胰腺炎發作時磷脂酶A活化、細胞因子作用、低蛋白血癥、低血容量、低氧血癥、真菌感染、多器官衰竭、電解質紊亂、B族維生素缺乏等多種因素綜合作用有關［2］。病理表現為早期PE以可逆性病變如神經元水腫、血管通透性增高或局灶性的髓鞘變性等為主；后期PE則以神經元固縮、毛細血管出血壞死、多發性脫髓鞘等不可逆病變為主［3］。

胰酶在PE的發病中起重要作用［4］。SAP時大量胰酶，包括胰蛋白酶、胰脂肪酶、彈力纖維酶、磷脂酶 A2（phaspholipase A2，PLA2）、血管舒張素以及激肽等被激活并釋放入血，尤為重要的是PLA2，可能是引發PE的主要介質，它能將卵磷脂和腦磷脂轉化為溶血卵磷脂。引起神經細胞中毒、水腫、代謝障礙以及靜脈淤血、小出血灶、腦軟化等。近年研究發現，PLA2在PE的發生中可能具有重要意義。PLA2是一類特異性水解甘油磷脂第2位烷烴的脂解酶，據其來源不同，可分為兩種：胰性PLA2和膜耦聯性PLA2。胰性PLA2被胰蛋白酶及膽酸激活后，可將胰液中的卵磷脂與腦磷脂轉變成溶血卵磷脂與溶血腦磷脂，二者能破壞細胞的磷脂層，并可透過血腦屏障進入腦循環，引起腦組織出血、腦軟化及破壞中樞神經系統白質的髓鞘結構引發脫髓鞘，是引起 PE的主要物質［5，6］。膜耦聯性 PLA2在病理條件下激活及過度分泌，影響膜的結構及功能，可導致體內炎性反應細胞的過度激活，從而使之釋放過量的細胞因子和炎性介質，如腫瘤壞死因子α（tumornecrosis factor－α，TNF－α）、白細胞介素1（interleukin－1，IL－1）及白細胞介素6（interleukin－6，IL－6）等，導致全身炎癥反應綜合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），甚至多器官功能障礙。細胞因子TNF－α、IL－6等可能在重癥急性胰腺炎腦組織損害的發生過程中發揮了重要的作用。進而引發形式多樣的精神、神經癥狀［7～10］。

重癥急性胰腺炎患者十分容易出現菌群失調。而長期大量應用廣譜抗生素、腸道功能障礙、肝功能受損和長期深靜脈營養等因素使患者十分容易感染真菌［11］。病原體毒素可直接作用于腦細胞，使腦細胞代謝障礙，發生細胞性腦水腫和神經、精神功能障礙。Filley等［12］報道抗真菌藥物兩性霉素B的長期大量使用也可引起腦白質髓鞘的破壞。

低氧血癥及營養障礙：腦血液供應非常豐富、代謝極為旺盛，流經腦組織的血液750～1 000ml/min，占每分心排血量的20%，所以腦細胞容易受水、電解質和滲透壓等變化的影響。AP時常發生低氧血癥及水電解質代謝紊亂和營養物質代謝障礙，可導致腦細胞代謝障礙。SAP患者血液中PLA2可破壞肺泡表面活性物質，使肺泡塌陷，增加呼吸道阻力，引起低氧血癥；PLA2還可激活血小板活化因子，而后者可使肺的小血管通透性增加，引發肺水腫而致低氧血癥［13］。當低氧血癥合并低鈉血癥時，病情則更兇險，合并有低氧血癥的患者在不同程度上遺留永久性腦損害或死亡，且糾正低鈉血癥劑量過大、速度過快反而會使患者出現腦組織脫髓鞘，產生腦損害。在AP發病過程中，由于患者長期禁食，消化、吸收功能障礙，得不到足夠的營養補充，導致多種維生素缺乏，最終影響腦細胞代謝。AP時，機體處于高分解狀態。SAP時，大量組織液及蛋白質滲入腹腔。治療時只補給晶體液，可導致低蛋白血癥、血漿膠體滲透壓下降，誘發或加重腦水腫［14］，影響腦組織微循環。

另外，酗酒或酒精中毒，胰腺壞死，手術創傷大量肌紅蛋白。肌酐等毒性物質吸收；血糖增高，血漿滲透壓增高進而導致高滲昏迷都會加重腦損傷［15］。

2 PE臨床表現

2.1 癥狀與體征 PE有兩個發病高峰：一是在SAP發病后的急性炎癥期（2～9d）內，往往同時伴有其他器官功能障礙；后期在SAP的恢復期（2周后）。臨床癥狀：（1）精神神經癥狀：呈一過性精神錯亂、意識障礙和神經衰弱3組綜合征。多在急、慢性胰腺炎急性發作后1周左右和SAP術后1～4周內或疾病恢復期發生，持續1d至數周。表現為迫害性幻覺、定向力喪失、精神錯亂狀態，進而嗜睡、木僵直至昏迷。（2）腦膜刺激征：表現為彌漫性頭痛、頭暈、嘔吐、眼球痛、感覺過敏、頸項強直，Brudzinski征和Kering征陽性等。（3）腦脊髓病綜合征：角膜反射遲鈍、水平性眼球震顫、耳聾、吞咽困難、運動性或感覺性失語、面癱、痙攣性癱瘓、四肢強直、肌肉疼痛、反射亢進或消失、腹壁反射消失、錐體束征和局灶性神經損害等［16］。按臨床表現可分為3型：（1）興奮型：以煩躁、失眠、幻覺、定向力障礙或狂躁不眠等精神癥狀為主。（2）抑制型：以淡漠、嗜睡、木僵、昏迷為主。（3）混合型：具有興奮型或抑制型癥狀。

2.2 影像學檢查 頭顱CT檢查常為陰性，少數可發現腦組織呈局灶性壞死或類腦炎改變。磁共振成像大部分為陰性，偶見腦室周圍及基底節區水腫、小灶出血、脫髓鞘改變以及部分腦白質信號改變，但均為非特異性。

2.3 實驗室檢查 腰穿腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）檢查者其CSF常規、蛋白等均未見異常改變，培養未見細菌及真菌。少數病例CSF壓力輕度升高。CSF中淀粉酶和脂肪酶濃度升高。腦電圖變化主要為廣泛性慢波伴同步性θ、δ波爆發，愈后恢復正常，對PE的診斷也缺乏特異性［17］。

3 診斷與鑒別診斷

PE是AP的一種嚴重并發癥，由于缺乏特異性臨床癥狀、體征和可靠的影像學及實驗室檢查，目前其臨床診斷仍是一種排除性診斷。臨床上針對：（1）具有明確的AP或慢性復發性胰腺炎的原發病病史；（2）在原發病的基礎上，出現不能用其他原因解釋（中樞神經系統器質性病變、休克、繼發性腦循環障礙、肝肺腎功能不全、維生素B1缺乏、糖代謝紊亂等）的神經、精神癥狀；應首先考慮此病。血清MBP檢查異常可能具有一定特異性，但尚需經更多的文獻支持。腦脊液、MRI、腦電圖檢查主要起鑒別診斷的作用。

PE的診斷尚需與下列疾病相鑒別：（1）韋尼克腦病（Wernicke encephalopathy，WE），臨床表現：眼運動異常；軀干性共濟失調，見于下肢，表現為步態、姿勢及下肢強直性震顫；意識改變，早期為注意力不集中，思維減慢，記憶力下降，未經治療可發展為嗜睡，昏迷甚至死亡［18，19］。WE的診斷標準為血清中紅細胞轉酮酶降低。MRI對WE診斷有較高敏感性和特異性，特異性可達93%。而PE是疾病早期急性全身炎癥反應所致多臟器衰竭的一部分，死亡率高。診斷時應特別注意兩者的鑒別。（2）糖代謝紊亂：AP時可合并低或高血糖，約1%～5%患者出現低血糖，約50%出現暫時性高血糖。電解質紊亂：低鈣血癥是AP最常見的并發癥，AP時血鈣降低可致神經－肌肉應激性增高；低鈉血癥。大量液體的滲出、頻繁嘔吐、補給不足等常可以出現。低鈉血癥患者產生腦水腫，重者形成腦疝，甚至死亡。當低鈉血癥合并低氧血癥時，病情則更為兇險；低磷血癥。（3）SAP伴發的重度低血容量性休克及中毒性休克的早期常見表現為淡漠、嗜睡、反應遲鈍等。（4）感染性胰腺壞死（infected pancreatitic necrosis，IPN）在出現明顯的局部和全身中毒癥狀時多伴隨神經、精神癥狀。（5）其他如低蛋白血癥及低氧血癥使神經細胞對毒性物質的耐受性降低，患者易出現神經、精神癥狀，手術創傷及麻醉，肝腎功能不全等所致的精神癥狀。

4 PE治療

4.1 原發病的治療 （1）抑酸及抗胰酶治療：應用質子泵抑制劑可有效抑制胃酸分泌，抑制胰酶激活；胰酶抑制劑生長抑素可有效減少胰液分泌，抑制胰酶激活。（2）評估AP的嚴重度及壞死范圍，行確切、有效地穿刺或手術引流，清除壞死和感染組織，防止炎癥介質的級聯反應。（3）預防和治療繼發性急性肺損傷（acute lung injury，ALI），甚至急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）。（4）積極、有效的液體復蘇，適量及個體化的膠體補充，維持水電解質酸堿平衡，盡快糾正內環境的紊亂，維護內環境的穩定。（5）在循環穩定后實施全腸外營養，維持腸道黏膜完整，防止腸道細菌移位；腸道功能恢復后可過渡到腸內營養；長期行腸內、腸外營養時注重維生素和微量元素的補充。（6）根據痰、血及引流液的細菌和藥敏試驗，合理選用抗生素，防止感染。

4.2 PE的治療 既往PE的治療主要是對癥治療，包括：甘露醇脫水降低顱內壓；冬眠療法減輕腦氧耗，保護腦細胞；胞二磷脂膽堿、肌苷、輔酶A等中樞神經營養藥物保護腦組織功能及興奮型PE的鎮靜安神治療。近年來，針對PE發病機制的治療取得了較好的臨床療效。（1）生長激素和生長抑素聯合應用治療PE：錢祝銀等［20］經臨床研究發現，生長激素對胰性腦病的早期表現有治療作用，推測生長激素與生長抑素聯合應用有可能預防PE的發生。（2）低分子量肝素治療PE：邱氟等［21］通過大鼠實驗和前瞻性臨床研究發現，低分子量肝素可通過抑制胰酶的釋放，下調炎癥介質（包括TNF－α和IL－6），減少炎癥因子的產生和腦神經元細胞凋亡，從而降低胰性腦病的發生率和死亡率。（3）血液凈化（continuous blood purification，CBP）治療PE：SAP是胰腺自身消化啟動的嚴重的全身炎癥反應性疾病，是機體促炎因子與抗炎因子之間的失衡所致。炎癥細胞過度激活并大量釋放細胞因子，以及由此產生的細胞因子級鏈反應是SAP病情加重的關鍵所在。SAP早期行CBP治療能清除體內過度釋放的炎癥介質，糾正促炎和抗炎因子的失衡，調節免疫紊亂狀態，改善微循環，可預防和治療PE。

總之，PE是重癥胰腺炎的嚴重并發癥，病死率高，其發生機制、診斷及治療中的許多問題還有待進一步深入研究；臨床醫生應提高對PE的認識，做到早期診斷、綜合治療，以改善PE的臨床預后。

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