胃轉流術后2型糖尿病恢復的分子機制研究進展

楊洪范(綜述)，陳達琨(審校)

(南寧市第一人民醫院普外科，南寧530022)

手術治療糖尿病源于Pories等［1］對100多例肥胖癥的2型糖尿病(type 2 diabets mellitue，T2DM)患者實施胃轉流手術(gastric bypass，GBP)的臨床觀察。近年來，GBP對于重度肥胖合并糖尿病患者減重的同時所伴隨的糖尿病長期改善或治愈作用日益受到肯定［2，3］。GBP 治療 T2DM 有前腸(foregut hypothesis)和后腸(hindgut hypothesis)兩種假說。正常生理糖代謝的維持有賴于多種內分泌激素和多個組織器官共同作用，其中腸道內分泌細胞產生葡萄糖依賴式促胰島素釋放的多肽激素腸促胰島素(incretin)，同時還產生對抗腸促胰島素的物質抗-腸促胰島素(anti-incretin)，兩者在維持血糖穩態中發揮重要作用。前腸假說認為，T2DM發病與抗-腸促胰島素過多產生有關，而其產生主要在十二指腸和近端空腸(前腸)，GBP術后可避免食物對前腸的慢性刺激，消除這些致病因子的產生，T2DM因此得到控制。后腸假說則強調消化道重建后食物生理流向發生變化，使得未完全消化的食物提早進入遠端回腸(后腸)，預先刺激其黏膜壁細胞可產生能夠改善胰島功能的有利因子。

近年來，對手術治療T2DM的機制從分子生物學層面進行了許多研究，公認GBP術后消化道神經內分泌學的改變糾正了胰島素抵抗［4-5］，促使胰島增殖［6］。而胰島素抵抗和胰島功能衰竭正是T2DM的特征。多數學者認為，GBP控制T2DM與腸道激素的變化進而通過腸-胰島軸調節胰島內分泌功能有關［7］。

1 腸-胰島軸

1.1 胰高血糖素樣多肽 1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)研究認為［8］，GLP-1 是腸-胰島軸中控制T2DM最核心的介導因子。GLP-1是一種前胰

升糖素分子衍生的、由末段回腸及結腸L細胞分泌的多肽激素。腸腔內的營養物質如葡萄糖、脂肪等能直接刺激GLP-1的釋放，胃腸道內分泌和神經機制亦參與其分泌，可以控制食物向胃腸道的傳送以實現營養物質的優選和更好地消化吸收(回腸制動效應)。GLP-1的主要作用有以下幾個方面:①通過腺苷酸環化酶，作用于胰島增加葡萄糖依賴的胰島素分泌，低劑量持續性注射GLP-1可使β細胞對葡萄糖的反應性恢復正常［9］;②具有誘導β細胞增殖和分化的直接作用;③能葡萄糖依賴性地作用于胰島β細胞，也作用于胰島α細胞，抑制胰高血糖素分泌;④減少了胰島細胞凋亡;⑤餐后GLP-1的分泌可以促使飽食感的產生，從而起到攝食終止信號的作用，這種作用與大腦調節攝食中樞的激活有關;⑥延遲胃排空，從而減緩食物消化，降低餐后血糖。

最近有報道［10-11］，GBP術后口服葡萄糖負荷過程中GLP-1分泌峰值和GLP-1曲線下面積顯著升高，表明GBP促進了機體糖負荷時GLP-1的釋放。研究發現，GBP術后GLP-1分泌持續升高可達1年甚至更長時間［3，7］。GLP-1增加促進胰島素的大量分泌并抑制胰高血糖素分泌，還減低了胰島細胞凋亡速率，并顯著促進胰島增殖。

1.2 葡萄糖依賴性促胰島素釋放肽 又稱腸抑胃肽(gastric inhibitory polypeptide，GIP)，是由十二指腸和上段空腸的腸黏膜K細胞為適應碳水化合物和脂質豐富膳食而分泌的一種由42個氨基酸組成的多肽，通過和GLP-1相同的機制具有葡萄糖依賴性的促胰島素分泌活性，同時也可以刺激前胰島素基因的轉錄和翻譯，刺激胰島細胞的生長、分化、增殖和存活。不僅如此，GIP還能抑制肝糖原分解，促進肌糖原生成以及促進脂肪細胞吸收葡萄糖生成脂肪。GIP對正常人有強烈的促胰島素分泌的作用，然而對T2DM患者來說這種作用幾乎喪失。這就有別于GLP-1，其即使在T2DM的末期也能刺激胰島素分泌。而在T2DM中由于存在腸-胰島軸的異常活化，使GIP水平增高，產生過多的胰島素，形成胰島素抵抗。Fetner等［12］認為，在正常人體中，GIP及 GLP-1在餐后刺激β細胞的分泌(腸降血糖素效應)并且介導外周組織儲存葡萄糖，作為主要的腸降血糖素，引起50%～60%餐后血胰島素分泌。

GBP術后使尚未消化的食物繞過了K細胞所在的十二指腸和上段空腸，提前到達L細胞所在的回腸，從而改變腸內分泌功能，促進L細胞分泌并提高GIP受體敏感性。此外，GBP術后的GIP/GIP受體軸的恢復也在糖尿病的恢復中起重要作用。GIP分泌在GBP術后明顯減少，提高胰島素敏感性，并通過增量調節作用，使GIP受體活性恢復，β細胞分泌作用恢復正常，促進糖代謝恢復。

1.3 Ghrelin Ghrelin是近年來發現的生長激素促分泌劑受體的內源性配體，主要由胃組織泌酸腺的A樣細胞分泌，由28個氨基酸殘基組成，具有刺激生長激素分泌的作用。其通過增加下丘腦弓狀核神經肽Y的表達，產生定時饑餓感和進食欲望。還具有某種意義上的抗-腸促胰島素作用，即能直接拮抗胰島素介導的細胞內糖代謝的信號機制，減少外周糖的利用［13］，限制糖異生和肝糖原合成，在肥胖患者胰島素抵抗發生中起重要作用。Ghrelin還是一種阻滯胰島素分泌的抗調節激素［14］，可以刺激皮質醇、腎上腺素、生長激素及胰高血糖素的分泌。在肝臟中，Ghrelin可以阻止糖異生及糖原的合成［15］。

Ferchak等［16］回顧了文獻，發現有6項回顧性研究提示GBP術后Ghrelin水平下降。研究顯示［17］，GBP使食物繞過了Ghrelin分泌細胞最密集的大部分近端胃，加之手術還阻斷了迷走神經所介導的Ghrelin釋放，使患者血漿Ghrelin水平下降，改善糖代謝。

1.4 多肽 YY 多肽 YY(peptide YY，PYY)是一種多肽激素，是由36個氨基酸組成的小分子多肽，由回腸及結腸L細胞在餐后釋放的后腸激素，釋放入血后由體內廣泛存在的二肽酶Ⅳ將N末端的兩個氨基酸切除，形成其在血液循環中的主要分子形式PYY3-36。PYY是厭食信號肽，作用于下丘腦弓狀核抑制神經肽Y的釋放，產生飽脹感，抑制胃的排空及胃腸蠕動，從而抑制食欲，達到減少營養吸收、降低血糖的作用。有研究［18］觀察到GBP術后對照節食治療PYY3-36顯著升高。近來研究發現，GBP術后患者空腹及餐后PYY水平明顯升高，減少攝入量，達到控制血糖的效果［19］。Valderas等［20］研究結果顯示，GBP術后PYY分泌增加并降低食欲，而藥物治療卻無此效果。

2 脂肪-胰島軸

2.1 瘦素 瘦素是由脂肪細胞分泌的蛋白質類激素，主要由白色脂肪組織產生，可直接影響葡萄糖與脂肪代謝。近年來許多文獻報道，瘦素與糖尿病之間有著復雜深刻的聯系。在對器官和離體細胞的研究中，人們得出的結論:瘦素可作用于胰島β細胞，通過激活ATP敏感的K+通道、下調環磷酸腺苷等分子抑制胰島素的分泌［21］。瘦素還通過其受體發揮作用，兩者結合以后，通過抑制前胰島素的mRNA表達，降低胰島素基因啟動子轉錄活性，減少胰島素的合成。瘦素給予正常人、肥胖癥或糖尿病嚙齒類動物，在攝食與體質量變化之前均改善了胰島素的敏感性，并減輕了高胰島素血癥。有研究報道［13，16］，瘦素與胰島素抵抗密切相關，血清瘦素濃度增高，將增加胰島素抵抗。

2.2 脂聯素 脂聯素是一種由apM1基因編碼的脂肪組織特異性血漿蛋白。該基因高豐度表達于白色脂肪組織，是具有244個氨基酸殘基的多肽，可增加周圍組織的胰島素敏感性。其水平是獨立于體脂因素之外的胰島素敏感性的相關因素之一。脂聯素在一定程度上是一種依賴于糖濃度的胰島素促分泌劑，它通過抑制胰島在低糖環境下的胰島素的分泌和促進高糖時的胰島素分泌，起到對胰島β細胞的保護作用。對Pima印第安人的研究［22］發現，空腹脂聯素濃度與內源性葡萄糖生成的基礎水平、胰島素抑制的內源性葡萄糖生成呈負相關，提示脂聯素可增加肝臟的胰島素敏感性，抑制肝糖異生。注射脂聯素會引起血漿葡萄糖濃度的下降并且能提高胰島素敏感性［23］。

有報道［24］GBP術后6個月內，血清脂聯素水平升高，并且與胰島素抵抗呈負相關。T2DM患者術后早期血糖的快速降低及胰島素抵抗的快速減退可能是術后進食的急劇減少以及腸-胰島軸分泌激素的改變所致，長期持續的效果則可能與脂肪組織減少和脂肪-胰島軸中脂肪因子水平的變化有關。Bose等［25］觀察到，瘦素分泌減少僅發生在胃轉流術而未發生在腹腔鏡胃捆綁術，而且GBP術后1年瘦素仍然隨著體質量減輕而持續下降。術后瘦素水平降低與脂聯素水平升高可能參與維持血糖的長期正常和增加胰島素敏感性，達到長期緩解T2DM的目的。

3 生長激素-胰島素樣生長因子1軸

胰島素樣生長因子1(insulin growth factor-1，IGF-1)是由70個氨基酸組成的堿性多肽，其結構與胰島素相似，具有胰島素樣的功能，血液中的IGF-1主要是由肝臟生成后釋放到循環中的。動物實驗［26］發現，IGF-1可能誘導絲/蘇氨酸PKA/PKB途徑，使非胰島素依賴型糖尿病大鼠模型胰島β細胞增生加速，或通過蛋白激酶(PKC zeta，C zeta)刺激β細胞特異性轉錄因子胰島素促進因子1活性增強，從而調節胰島細胞生長和促進胰島素合成分泌。IGF-1還通過IGF-1受體介導發揮其類胰島素效應以促進蛋白質合成和葡萄糖利用，提高胰島素或胰島素受體的敏感性［27］。患糖尿病時由于生長激素-IGF-1(growth hormone-IGF-1，GH-IGF-1)軸發生異常及胰島素水平低下，血糖升高，抑制了肝臟合成IGF-1的功能，引起IGF-1減少;又因GH負反饋作用的降低，以及GH結合蛋白也同時減少，導致在糖尿病患者中出現GH水平增高，IGF-1降低，使血糖控制不良［28］。

GBP術后IGF-1的明顯升高僅見于T2DM患者，在非T2DM中并無此變化。可見IGF-1在手術機制中發揮重大作用［29］。

4 展望

目前認為［30］，GBP術后取得兩種效果:①上消化道的胃遠端、十二指腸、空腸上段不再有食物刺激，K細胞分泌的胰島素抵抗因子顯著減少，患者的胰島素抵抗現象減低或消失;②中下段消化道更快地受到食物刺激，L細胞分泌的細胞因子增多，使胰島功能衰竭得到糾正。以上消化道內分泌因子主導的學說是手術治療T2DM的主要機制。由于導致糖尿病的確切病理生理機制不明確，目前尚無法確定究竟哪些因子的改變治愈了糖尿病。隨著研究的進一步深化，GBP治療T2DM的機制有望得到徹底揭示。

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