七葉皂苷鈉降低顱內壓的研究進展

張 睿(綜述)，庾俊雄(審校)

(1.桂林醫學院，廣西 桂林541004;2.桂林醫學院附屬醫院麻醉科，廣西桂林541001)

七葉皂苷鈉(sodium aescinate)載于《中國藥典》［1］，是從七葉樹科植物天師栗(Aesculus Wilsonii Rehd.)的干燥成熟果實娑羅子中提取的三萜皂苷的鈉鹽，其相對分子質量為1153.24，有α和β兩種異構體，而只有β-七葉皂苷鈉具有藥理活性［2］。在國外是由一種名為歐馬栗的成熟果實中提取而來［3］。近年來對該藥物在治療腦血管病藥理機制方面的研究不斷深入，臨床應用亦取得了很好的效果。

1 七葉皂苷鈉的藥理作用

1.1 抗炎、抗滲出作用 Eisenburger等［4］發現七葉皂苷鈉主要通過降低血腦屏障的通透性和促進利尿實現其在神經系統中所具有的預防性、治療性的抗炎與抗滲出作用，而通過對前列腺素水平的調節發揮藥理作用。β-七葉皂苷鈉通過促進體內皮質醇類化合物的分泌而起到抗炎作用，并增加前列腺素F2α的分泌，減少前列腺素E的釋放，且可以抑制緩激肽、組胺及5-羥色胺等吸收介質，降低血管通透性，減少血管的滲出，增加靜脈張力，改善微循環，有效消除局部水腫，并有抗自由基作用，減輕血管內皮細胞的損害，具有神經保護作用。

1.2 對腦缺血損傷的保護作用 據Patel［5］報道，腦缺血/再灌注過程中局部腦組織易產生大量的毒性氧自由基，導致腦組織缺血損害加重;氧自由基可誘導神經元凋亡，因此及時有效地清除氧自由基可減少皮質神經元的凋亡。崔麗等［6］實驗研究表明，七葉皂苷鈉對缺血性損傷的保護作用在一定程度上與抑制神經細胞凋亡有關。汪暉等［7］證明七葉皂苷鈉對脊髓缺血性損傷的保護作用可能與抑制血管緊張素Ⅱ的活性和抗過氧化反應有關。

另外，應用激素雖然能夠改善血腫周圍水腫，促進神經功能恢復，但因其不良反應較大，限制了其臨床使用;而七葉皂苷鈉與激素治療相比，不僅可起到激素治療的作用，而且可避免激素的不良反應［8］。七葉皂苷鈉具有很強的穩定血管內皮細胞和清除自由基作用，而其抗腦水腫的機制可能與降低腦內精氨酸升壓素含量有關。陳旭等［9］進行實驗發現，七葉皂苷鈉治療后大鼠腦組織含水量顯著降低，頂葉皮質、下丘腦及垂體AVP含量也顯著降低。

2 顱內壓增高的機制

顱內壓增高的發病機制是由于多種因素引起顱腔內容積代償失調所致。導致顱內壓增高的原因主要有以下三種:①顱內占位性病變，如腦出血、腦腫瘤及蛛網膜囊腫等。②腦血流的異常增加及腦脊液異常分泌，如腦積水等。③腦水腫是腦組織內水分異常增多的一種病理狀態［10］。在各種原因中腦水腫是顱內占位病變、顱內炎癥、顱腦損傷、腦血管病等疾病常見的、共同的病理生理現象，可通過降低腦組織的血供加重神經細胞的損傷，直接影響著病情的發展及預后。腦水腫達到一定程度時必將引起顱內壓增高，它所導致的各種腦病則是患者死亡的主要原因，腦水腫本身并無特殊的癥狀，大多是由顱內壓增高的典型表現證實，即頭痛、嘔吐和視神經乳頭水腫等三主征以及呼吸、心率減慢，血壓增高等兩慢一高［11］。目前，頭顱CT和磁共振成像檢查是公認的直接反映腦水腫和高顱壓最可靠的診斷方法［12］，所以臨床醫師能夠準確了解并監測患者腦水腫情況和顱內壓值，對于病情判斷，指導治療，確定手術，搶救生命以及判斷預后都是至關重要的。

3 七葉皂苷鈉用于治療各種腦血管疾病

3.1 腦出血降顱壓治療 腦出血患者在急性期會出現不同程度的腦水腫，此時給予降顱壓治療是搶救成功的關鍵，也是影響預后的重要因素。臨床上最經典的脫水劑甘露醇常用于治療腦水腫，它是通過滲透作用使腦組織脫水，減輕腦細胞周圍及間質的水腫以達到降低顱內壓，保護腦細胞的目的。但是，大量或長期使用甘露醇可導致水鹽代謝失衡甚至急性腎功能損害，有文獻報道發生率為28%［13］;且甘露醇治療腦水腫有反跳現象，有時反而加重腦水腫，因此臨床使用受限［14］。七葉皂苷鈉具有糖皮質激素樣的抗水腫、抗滲出作用，可以穩定細胞膜，恢復毛細血管的通透性及改善微循環的作用。臨床經驗證實，應用七葉皂苷鈉能夠抑制腦水腫的發生、發展，從而降低血腫周圍水腫帶對腦組織的損害，同時可縮短血腫吸收時間，對血腫周圍缺血區有著重要意義。通過應用七葉皂苷鈉治療腦出血可明顯提高患者的生活質量，降低致殘率，減少病死率［15］。

宋強等［16］將71例腦出血患者隨機分成治療組(36例)及對照組(35例)，兩組均給予青霉素預防和控制感染、保護心臟、保護胃黏膜、降壓藥物等措施。對照組不予其他藥物處理，而治療組給予β-七葉皂苷鈉0.02 g加入5%葡萄糖注射液0.5 L靜脈滴注，1次/d，10 d為1個療程，一般2個療程。結果治療組總有效率為94.4%，對照組總有效率為51.4%，兩組比較差異有統計學意義。

3.2 腦梗死的降顱壓治療 腦梗死是由于腦血管阻塞引起的腦組織缺血缺氧或營養缺乏，進而造成神經元及血管系統的缺血性壞死或軟化。有研究表明，七葉皂苷鈉能顯著減少腦梗死面積，降低過氧化物酶活性以及阻礙黏附分子的表達，從而有利于腦梗死的治療［17］。大量臨床事實證明應用七葉皂苷治療腦梗死是安全有效的［18-19］。黃勤華等［20］觀察了七葉皂苷鈉對41例急性腦梗死患者的治療作用，結果表明安全且效果較好。急性腦梗死后易發生腦水腫，常使顱內壓升高。一方面，升高的顱內壓妨礙腦灌注，使梗死灶擴大;另一方面，直接影響神經功能的恢復。因此，對腦梗死患者除采取積極溶栓、擴容、改善循環外，降低顱內壓、防治腦水腫等也是必不可少的措施，并直接影響其預后。

3.3 腦水腫的降顱壓治療 腦水腫的原因大多是由于顱內壓增高，影響顱內靜脈回流，使血漿及血細胞滲出血管外所致。目前主張采用脫水劑降低顱內壓來治療腦水腫，當出血量多、栓塞面積大或外傷等引起血腫時，短期應用20%甘露醇效果欠佳，易發生腦疝。因甘露醇在體內不能吸收，90%以上經腎臟排泄，長期使用甘露醇則加重心腎功能損害及電解質紊亂。改用七葉皂苷鈉治療能有效降低顱內壓，提高血漿滲透壓，減少血漿滲出，可進一步減輕腦水腫［21］。有研究表明七葉皂苷鈉能明顯降低大鼠水腫腦組織中的含水量，電鏡觀察顯示應用七葉皂苷鈉后血腫周圍腦組織內星形細胞足突水腫明顯減輕［22］。在臨床上，七葉皂苷鈉被廣泛應用于各種原因引起的腦水腫及伴發的腦神經功能失調，并且具有較好的治療效果［23-25］。

3.4 顱腦外傷的降顱壓治療 Diemath［26］使用七葉皂苷鈉對3557例頭部外傷患者治療后發現，外傷后腦水腫的隨訪具有較好的療效。Put［27］研究發現，14例顱腦嚴重創傷患者靜脈應用七葉皂苷鈉，與單純使用皮質激素治療相比，幾天后就可顯著降低已經危及生命的顱內高壓，減少總病死率;隨訪2～3.5年，發現七葉皂苷鈉治療組的康復率顯著增高。

4 結語

腦血管疾病所致的顱內壓增高是復雜多變的病種病因及病理機制，因此必須采取多環節、多途徑、多靶點的綜合救治措施，才能取得最大療效。通過文獻追蹤發現，近年來臨床上應用七葉皂苷鈉在降低顱內壓方面取得了很好的效果，然而對七葉皂苷鈉藥理作用的研究表明七葉皂苷鈉雖對酶、細胞因子等具有一定的影響，但其具體機制尚不清楚，是今后仍需研究的要點。七葉皂苷鈉具有的不良反應，如靜脈炎、腎臟損害等，雖然在臨床應用中采取了相應的預防措施，但在一定程度上仍限制了七葉皂苷鈉的使用［28］。隨著對七葉皂苷鈉降低顱內壓作用機制的了解以及在使用上的進一步完善，相信七葉皂苷鈉在治療腦血管病上會發揮更大的作用。

［1］國家藥典委員會.臨床用藥須知·化學藥和生物制品卷(2005年版)［M］.北京:人民衛生出版社，2005:67.

［2］Sirtori CR.Aescin:pharmacology，pharmacokinetics and therapeutic profile［J］.Pharmacol Res，2001，44(3):183-193.

［3］Guillaume M，Padioleau F.Venotonic effect，vascular protection，anti inflammatory and free radical scavenging properties of horse chestnut extract［J］.Arzneimittelforschung，1994，44(1):25-35.

［4］Eisenburger R，Hofrichter G，Liehn HD，et al.On the pharmacodynamics of alpha-and beta-escin after oral application(anthor's transl)［J］.Arzneimittelforschung，1976，26(5):821-824.

［5］Patel M.Inhibition of neuronal apoptosis by a metalloporphyrin superoxide dismutase mimic［J］.J Neurochem，1998，71(3):1068-1074.

［6］崔麗，鄭惠民，倪燦榮，等.七葉皂苷鈉對大鼠腦缺血損傷中神經細胞調亡的影響［J］.藥學服務與研究，2002，2(1):34-36.

［7］汪暉，陳衛國.七葉皂苷鈉對脊髓缺血損害保護作用的實驗研究［J］.中國神經外科雜志，2000，5(3):172-173.

［8］史福平，張國華，王珊，等.β-七葉皂苷鈉對腦出血患者血清腫瘤壞死因子-α含量變化的影響［J］.臨床薈萃，2006，21(6):390-392.

［9］陳旭，鄭惠民，由振東，等.β-七葉皂苷鈉對大鼠腦出血后腦水腫及腦內精氨酸加壓素含量的影響［J］.第二軍醫大學學報，2001，22(12):1142-1144.

［10］顧永盛，陳光輝.特發性顱內壓增高綜合征的臨床研究［J］.醫學研究生學報，2005，18(12):1133-1137.

［11］宋光太，鄭秀環，劉偉國.高血壓患者顱腦損傷后血壓與顱內壓變化觀察［J］.浙江預防醫學，2001，13(1):52-53.

［12］李龍，徐維邦，易習之，等.高原腦水腫的CT表現及其病理基礎的實驗研究［J］.高原醫學雜志，1999，9(3):39-40.

［13］楊爽，仲金宏.甘露醇引起腎損害56例臨床分析［J］.承德醫學院報，2009，26(4):376-377.

［14］丁春琴，郭民旺，楊峰，等.七葉皂苷鈉聯合甘露醇治腦出血臨床觀察［J］.中國實用醫藥，2010，5(2):42-44.

［15］趙延文.七葉皂苷鈉治療急性腦出血臨床觀察［J］.航空航天醫藥，2006，17(4):195-196.

［16］宋強，紀淑欣.β-七葉皂苷鈉治療腦出血療效觀察［J］.現代中西醫結合雜志，2008，17(4):527-528.

［17］Hu XM，Zhang Y，Zeng FD.Effets of sodium beta-aescin on expression of adhesion molecules and migration of neutrophils after middle cerebral artery occlusion in rats［J］.Acta Pharmacol Sin，2004，25(7):869-875.

［18］張仁斌.七葉皂苷鈉治療腦梗塞45例療效觀察［J］.中國現代臨床醫學雜志，2008，7(5):76-77.

［19］李文，代衛紅，徐振紅.β-七葉皂苷鈉聯合奧扎格鈉治療進展性腦梗塞的療效觀察［J］.中華綜合臨床醫學雜志，2007，9(2):4-5.

［20］黃勤華，葉允瑞.七葉皂苷鈉治療急性腦梗死41例療效觀察［J］.右江醫學，2008，36(3):268-269.

［21］劉慶發，宋洋.七葉皂苷鈉臨床療效綜述［J］.黑龍江醫藥，2006，19(4):296-297.

［22］胡鱗嬡，樊永平，孫異臨，等.β-七葉皂苷鈉對大鼠腦出血模型腦水腫治療作用的超微結構研究［J］.電子顯微學報，2008，27(3):212-216.

［23］侯廣平.七葉皂苷鈉的主要臨床應用研究現狀［J］.中國藥師，2006，9(1):57-58.

［24］郝國棟，秦吉祥，楊俊環.七葉皂苷鈉治療CPHD合并周圍性水腫30 例觀察［J］.山東醫藥，2007，47(31):46.

［25］王俊，劉新友.小劑量甘露醇、七葉皂苷鈉、呋塞咪聯合應用防治腦水腫120例臨床觀察［J］.實用心腦肺血管病雜志，2008，6(3):191-192.

［26］Diemath HE.Treatment and follow-up treatment in head injuries(author's transl)［J］.Wien Klin Wochenschr Suppl，1981，131:1-8.

［27］Put TR.Advances in the conservative treatment of acute traumatic cerebral edema.Controlled clinical trial with follow-up examination(author's transl)［J］.MMW Munch Med Wochenschr，1979，121(31):1019-1022.

［28］楊英，周璐，肖琴琴，等，七葉皂苷鈉注射液致不良反應26例文獻分析［J］.臨床合理用藥雜志，2009，2(17):74.