骨質(zhì)疏松癥與抑郁癥關系的中西醫(yī)研究進展*

張學婭，張 穎，許東云，羅珊珊

(昆明醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，云南昆明 650032)

骨質(zhì)疏松癥 (osteoporosis，OP)是一種常見的老年性慢性疾病，其發(fā)病率已經(jīng)緊隨糖尿病、老年癡呆，躍居老年疾病第三位。2008年10月20日在北京發(fā)布的《骨質(zhì)疏松癥防治中國白皮書》指出，我國至少有6944萬人患有OP，約占總?cè)丝?%。全球?qū)P都給予了普遍關注和重視，而每年的10月20日是“世界骨質(zhì)疏松日”。因此，關注和研究OP具有重要研究意義。而抑郁癥 (depression)則被稱為“藍色隱憂”，“心靈感冒”。隨著社會的發(fā)展，生活在大城市的高強度腦力勞動者在高壓力高競爭的環(huán)境下迅速成為此病的高發(fā)人群。在過去，OP和抑郁癥被認為是兩種不相關的兩個系統(tǒng)疾病。但隨著傳統(tǒng)生物醫(yī)學模式向生物—心理—社會的現(xiàn)代醫(yī)學模式轉(zhuǎn)變，近年來研究發(fā)現(xiàn):OP與抑郁癥具有密切的關聯(lián)性［1，2］;抑郁癥在 OP 中普遍存在已經(jīng)成為共識［2］。OP與抑郁癥密切關聯(lián)性的提出體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學從“治病”到“治病人”的科學轉(zhuǎn)變。因此，提出OP與抑郁癥的關聯(lián)性研究，具有重要科學研究價值。基于此，現(xiàn)就OP與抑郁癥的相關性研究做出綜述，為今后進一步開展相關研究提供前期基礎工作。

1 國外研究現(xiàn)狀與發(fā)展動態(tài)分析

OP與抑郁癥的相關性研究最早始于國外。1994年Schweiger等最早進行骨密度與抑郁癥關聯(lián)性的研究，他們發(fā)現(xiàn)抑郁癥組的骨密度比對照組平均低15%［3］。此后，二者的關聯(lián)性越來越受到更多學者的關注。例如，1999年Coelho等發(fā)現(xiàn)，OP患者中抑郁癥狀更明顯［4］;2007年Altindag等在絕經(jīng)期后抑郁癥婦女中進行骨密度測定，研究發(fā)現(xiàn)抑郁患者中常出現(xiàn)骨密度降低［5］;2009年Cizza等人明確提出:將抑郁癥作為OP的高危因素［6］。近年來，涌現(xiàn)出更多的國外文獻報道OP與抑郁癥密切相關，在此不再一一枚舉［7－10］。截至2011 年5 月15 日，以 “osteoporosis depression”為關鍵詞在 PUBMED上檢索，可檢索到660篇相關文章。目前已經(jīng)確定抑郁是OP的一個危險因素，抑郁癥在OP中普遍存在已經(jīng)成為共識［2］。

在這些文獻中，盡管強調(diào)OP與抑郁癥的緊密關聯(lián)性，但目前尚缺乏有效的前瞻性的研究來確認兩者的的因果關系。研究表明，二者之間可能存在三種關系［9］。一是抑郁癥直接導致OP，OP是抑郁的一個不良后果。最具代表性的是2006年YirmiyaR等在美國National Academy of Sciences 上的報道［11］。他們利用藥物讓老鼠產(chǎn)生類似人類抑郁的行為，結(jié)果這些老鼠出現(xiàn)了骨質(zhì)流失;而后又讓老鼠服用抗抑郁藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，老鼠的骨密度隨之增加，行為也更加活躍。二是抑郁癥誘導的行為異常，如焦慮，飲食睡眠習慣改變等，可間接導致OP。三是OP可導致抑郁癥。研究發(fā)現(xiàn):OP患者很多感到悲傷、沮喪、氣餒和抑郁，這些抑郁的情緒可能來源于OP對軀體的影響［12］。而這些研究報道主要集中于臨床觀察，目前尚缺乏有效的實驗研究來證明。

在這些國外文獻關于OP與抑郁癥相關性機制的研究中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認為扮演了重要角色［13］。目前OP與抑郁癥相關性的機理研究，多數(shù)圍繞神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)機制展開研究，其中下丘腦－垂體－腎上腺 (hypothalamus－pituitary－adrenal，HPA)軸及其相關受體是OP與抑郁癥相關性的研究重點。圍繞著HPA軸，開展了下丘腦分泌的神經(jīng)遞質(zhì)、垂體腎上腺等分泌的激素、細胞因子介導的調(diào)節(jié)環(huán)路等一系列研究。例如:抑郁情緒會激發(fā)交感神經(jīng)系統(tǒng)釋放去甲腎上腺素，損傷成骨細胞［11］;抑郁情緒通過釋放5－HT誘導OP［7］等。這些研究表明，OP和抑郁癥可能是兩個互為因果的慢性常見疾病，二者經(jīng)由以HPA軸為中心的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)構(gòu)建以腦－骨骼為靶點的復雜網(wǎng)絡。

值得提出的是，2010年，Bab等人在Current Osteoporosis Reports中明確提出“腦—骨骼交感信號(brain－to－bone sympathetic signaling)”概念［7］。在此，OP和抑郁癥的密切相關性，共同搭建出腦—骨骼軸網(wǎng)絡。“OP和抑郁癥構(gòu)建腦—骨骼軸網(wǎng)絡”是現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展前沿領域的最新學說，為OP和抑郁癥相關性研究提供了最新現(xiàn)代醫(yī)學理論支持。心身同治的普及將促進醫(yī)學界的發(fā)展，相信不久的將來，必然有更多研究在OP與抑郁之間開展［3］。在今后一段時期內(nèi)，二者研究的重點仍將圍繞中樞神經(jīng)系統(tǒng)開展。

2 國內(nèi)研究現(xiàn)狀與進展分析

中醫(yī)學古籍沒有OP病名記載，但有與OP表現(xiàn)相似的記載，與“骨痿”、 “骨痹”、 “腰痛”、 “骨枯”、“骨極”等病名接近。中醫(yī)學古籍也沒有抑郁癥病名記載，但“郁癥”、“臟燥”等病名記載與抑郁癥接近。我們知道，中醫(yī)學最基本的哲學思想是“天人合一”，即人體是一個有機整體，同時人和自然、社會具有統(tǒng)一性。其中，“肝腎同源”是重要的中醫(yī)理論之一。“肝腎同源”又稱“乙癸同源”，它體現(xiàn)了中醫(yī)學整體觀，體現(xiàn)了人和自然社會的統(tǒng)一性。“肝腎同源”哲學思想淵源于《易經(jīng)》，醫(yī)學基礎根源于《內(nèi)經(jīng)》，臨床實踐豐富于漢唐金元時期，理論體系正式形成于明代李中梓的《醫(yī)宗必讀》［14］。所謂“肝腎同源”，它揭示了同屬于下焦的肝腎兩臟生理、病理上存在著相互滋生、相互影響的密切關系。在五行，肝性屬“木”、腎性屬“水”，以“水能生木”之自然現(xiàn)象取類比象，提出“腎水之精以養(yǎng)肝木”的理論，此即所謂肝腎“母子相生”。腎藏精，肝藏血，肝腎精血互生，精血關系是“肝腎同源”的基礎。此外，肝腎經(jīng)絡相交通并共同隸屬于奇經(jīng)，誠如如《內(nèi)經(jīng)》云“腎足少陰之脈……其直者，從腎上貫肝。”故曰:“肝腎同源”。具體來說，它揭示了肝腎兩臟在生理、病理上相互滋生、相互影響的密切關系。相比較于國外，國內(nèi)研究體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀理論指導下中藥方劑治療OP與抑郁癥的特點，即在“肝腎同源”理論指導下來認識二者關系，從而指導治療。

中醫(yī)學對OP的認識，是稟賦不足、情志不調(diào)等各種內(nèi)外誘因，導致五臟功能失調(diào)，其根本在于腎虛，與肝相關。《內(nèi)徑·素問》云:“腎主骨髓，髓生肝。”在五行，肝性屬“木”、腎性屬“水”，以“水能生木”之自然現(xiàn)象取類比象，則“腎水之精以養(yǎng)肝木”。腎主骨藏精，肝主筋藏血，精血互化，故曰:“肝腎同源”。腎精不足，腦海骨髓空虛，則骨質(zhì)脆弱;精血不足，肝不藏血，則血不養(yǎng)筋，肝失疏泄。《素問·上古天真論》云:“七八，肝氣衰，筋不能動……，形體皆極。”指隨著年齡增長，逐漸出現(xiàn)“肝氣衰”，而后“形體皆極”。中醫(yī)學理論認為:肝主筋，主藏血，主疏泄。其在體合筋，連接骨節(jié)，故又為“羆及之本”。肝臟與肢體運動緊密相連。肝臟氣血衰少，血不榮筋，則動作遲緩，行則掉振鼓栗，不能久行久立，從而發(fā)為骨痿。因此，OP的發(fā)生，從中醫(yī)學來說，與肝郁腎虛密切相關。而中醫(yī)學對抑郁癥的認識，是以情志內(nèi)傷為主要因素，肝氣郁結(jié)、腎氣不足為其重要病機。因肝為風木之臟，主司情志，是一身氣機之樞紐，故所謂“郁癥未有不傷肝者也”。而腎為肝之母，腎陽不足，不能鼓動肝氣升發(fā)，疏泄失司，而致氣機郁結(jié)，加重情志抑郁，誘發(fā)諸癥更加顯著。《黃帝內(nèi)經(jīng)》指出“陽主動”，腎陽為一身陽氣之根，動力之源，而抑郁癥以抑制、淡漠等功能低下、“不動”的表現(xiàn)為主。腎陽不足，不能振奮精神，則記憶減退、認知遲鈍、感覺異常等。因此，抑郁癥的發(fā)生，從中醫(yī)學來說，同樣與肝郁腎虛密切相關。由此可以看出，OP和抑郁癥都與“肝腎同源”的理論相關。中醫(yī)學“肝腎同源”的經(jīng)典理論對OP與抑郁癥的認識，為OP和抑郁癥相關性研究提供了中醫(yī)學基礎理論支持。

盡管中醫(yī)學對OP和抑郁癥相關性認識早于國外，相關的基礎理論研究報道也數(shù)目繁多，不甚枚舉。但同時從“肝郁腎虛”途徑研究中藥方劑治療OP與抑郁癥的報道，在公開發(fā)表刊物檢索到的報道甚少。在動物實驗中，國內(nèi)研究報道補腎法對OP大鼠有治療作用［15，16］。結(jié)合現(xiàn)代科學技術路線，證明其機制是通過下丘腦分泌激素介導的細胞因子通路［15］。通過補腎治療OP的代表藥方主要有二仙湯［17］、枸杞子與桑寄生［18］等。相比較補腎法治療OP，益肝法治療OP的動物實驗研究鮮有報道。同樣，在國內(nèi)動物實驗研究報道中，有大量文章提示補肝法對抑郁癥大鼠具有治療作用［19］，益腎用治抑郁癥的研究則相對較少。而同時從“肝郁腎虛”途徑認識OP和抑郁癥相關性，研究中藥方劑治療OP與抑郁癥的報道，則更少。因此，從“肝腎同源”理論開展OP與抑郁癥的相關性研究，可能開辟新的研究途徑。

3 小結(jié)

OP與抑郁癥密切關聯(lián)性的提出，體現(xiàn)了現(xiàn)代醫(yī)學從“治病”到“治病人”的科學轉(zhuǎn)變，具有重要科學研究價值。而近年來二者的相關研究，多數(shù)圍繞與下丘腦－垂體－腎上腺軸相關的神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)展開。尤其是最新“腦—骨骼交感信號”的提出，為OP和抑郁癥的密切相關性搭建出腦—骨骼軸網(wǎng)絡學說。“OP和抑郁癥構(gòu)建腦—骨骼軸網(wǎng)絡”是OP和抑郁癥相關性研究在現(xiàn)代醫(yī)學發(fā)展前沿領域的最新學說;同時中醫(yī)學“肝腎同源”的經(jīng)典理論為OP和抑郁癥相關性研究提供了中醫(yī)學基礎理論支持。現(xiàn)代醫(yī)學對OP和抑郁癥的密切相關性認識與中醫(yī)學“肝腎同源”理論是不謀而合的。OP與抑郁癥密切關聯(lián)性的提出，為今后進一步探索OP與抑郁癥相關性的分子機制，為從整體抗OP及抑郁癥的藥物治療，提供了研究新思路和方法。

［1］許超，肖魯偉，童培建，等．骨質(zhì)疏松癥與抑郁癥關系的研究進展［J］．中國骨質(zhì)疏松雜志，2009，15(9):693－696．

［2］趙剛，蔡定芳．抑郁和骨質(zhì)疏松癥［J］．國外醫(yī)學精神病學分冊，2002，29(2):104－107．

［3］何偉濤，許超，史曉林．骨質(zhì)疏松癥與抑郁癥關系的研究進展［J］．2009年浙江省骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病學術年會暨《骨質(zhì)疏松癥診治進展》專題研討會論文匯編，2009年．

［4］ Coelho R，Silva C，Maia A，et al．Bone mineral density and depression:a community study in women［J］．J Psychosom Res，1999，46(1):29 －35．

［5］ Altindag O，Altindag A，Asoglu M，et al．Relation of cortisol levels and bone mineral density among premenopausal women with major depression［J］．Int J Clin Pract，2007，61(3):416－420．

［6］ Cizza G，Primma S，Csako G．．Depression as a risk factor for osteoporosis［J］．Trends Endocrinol Metab，2009，20(8):367－373．

［7］ Bab I，Yirmiya R．Depression，selective serotonin reuptake inhibitors，and Osteoporosis［J］．Curr Osteoporosis Rep，2010，8(4):185 －191．

［8］ Bab IA，Yirmiya R．Depression and bone mass［J］．Ann N Ycad Sci，2010，1192:170 －175．

［9］ Kumano H．Osteoporosis and stress［J］．Clin Calcium，2005，15(9):1544－1547．

［10］ Gold DT，Solimeo S．Osteoporosis and stress:a historical perspective［J］．Curr Osteoporosis Rep，2006，4(4):134－139．

［11］ Yirmiya R，Goshen I，Bajayo A，et al．Depression induces bone loss through stimulation of the sympathetic nervous system［J］．PNAS，2006，103(45):16876－16881．

［12］周勇軍．獨活寄生湯加減治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥40例療效觀察［J］．中醫(yī)藥導報，2009，15(5):37－38．

［13］ He JY，Jiang LS，Dai LY．The roles of the sympathetic nervous system in osteoporotic diseases:A review of experimental and clinical studies［J］．Ageing Res Rev，2011，Jan 22．

［14］劉琰，嚴燦，吳麗麗．“肝腎同源”與情志調(diào)控機制的理論探討［J］．上海中醫(yī)藥大學學報，2009，23(3):43－45．

［15］孫鑫，鄭洪新，燕燕，等．補腎與健脾方對骨質(zhì)疏松癥大鼠干預作用及下丘腦PKC蛋白表達的影響［J］．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2010，16(5):387－389．

［16］劉玲萍，李捷，孫平，等．補腎壯骨中藥對糖皮質(zhì)激素誘發(fā)骨質(zhì)疏松大鼠的干預作用［J］．中藥材，2010，33(4):593－595．

［17］ Hua Nian，Lu － Ping Qin，Qiao － Yan Zhang，et al．Antiosteoporotic activity of Er－Xian Decoction，a traditional Chinese herbal formula，in ovariectomized rats［J］．JEthnopharmacol，2006，108:96 －102．

［18］董佳梓，鞠大宏，賈朝娟，等．桑寄生、枸杞子、桑椹對去卵巢大鼠骨質(zhì)疏松癥的治療作用及其機理探討［J］．中國中醫(yī)基礎醫(yī)學雜志，2010，16(6):483－486．

［19］閻玥，王桐生，謝鳴，等．肝郁脾虛證模型大鼠HPA軸中樞相關受體的表達及疏肝健脾方藥的干預作用［J］．上海中醫(yī)藥雜志，2010，44(2):58－60．