口服地高辛的藥代動力學影響因素的研究進展

卜一珊，徐彥貴

天津市第一中心醫院藥劑科 天津 300192

地高辛是臨床上治療充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF）的藥物，且是經過安慰劑對照試驗評估和被美國食品與藥品監督管理局批準用于慢性心力衰竭治療的洋地黃類制劑中唯一的藥物[1]。由于其安全范圍窄，個體差異大，用藥干擾因素影響較大，目前在臨床應用過程中常對其血清濃度（Serum digoxin concentration，SDC）進行檢測。本文將臨床常見的患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面對SDC的影響做一綜述。

1 患者因素

1.1 年齡

年齡是影響SDC的因素之一，隨著年齡增高，患者體內的SDC也相應的升高。劉煜[2]等比較了＜60歲和≥60歲組地高辛的血藥濃度（給藥劑量0.25mg/d），二組的測定結果分別為1.16±0.61ng/mL和1.59±0.89ng/mL。

1.1.1新生兒 新生兒對地高辛敏感性不定，早產兒及未成熟兒對地高辛敏感，應注意調整劑量[3]。

1.1.2兒童 林紅[4]應用化學發光免疫法觀察161例口服地高辛的先天性心功能不全患兒血藥濃度。在規定有效血藥濃度范圍內（0.8～2.0ng/mL）79例，占49.1％；小于0.8ng/mL 74例，占46.0％；大于2.0ng/mL 8例，占4.97％；中毒表現2例，占1.24％。血藥濃度小于0.8ng/mL的74例中有16例心功能得到改善，占21.6％；有效血藥濃度范圍（0.8～2.0ng/mL）內的大多數患兒病情得到改善；而血藥濃度大于2.0ng/mL的8例患兒有2例出現中毒表現。通過實踐可知，使用地高辛治療的患兒往往病情復雜多變，個體差異較大。不同的心臟原發病、心衰的嚴重程度及發病急緩、機體狀態、肝腎功能等都影響地高辛的藥代動力學及機體對藥物的反應。

1.1.3老年人 年齡和血清地高辛濃度之間的關系應用一元線性相關分析。結果相關系數r=0.087，雙側Pearson檢驗P=0.010。年齡和血清地高辛濃度相關[5]。老年患者由于器官多發生退行性改變，肝、腎清除率低下，骨骼肌細胞減少，致地高辛半衰期延長，表觀分布容積降低，引起SDC上升，加大了地高辛中毒的危險性[3]。老年患者的年齡越高，尤其是大于60歲，應用同劑量的地高辛，SDC比小于60歲的患者要高。

1.2 性別 經研究表明，女性患者的SDC高于男性患者，更容易引起地高辛中毒。Rathore[6]等的研究結果也表明，女性患者心衰控制效果低于男性，因服用地高辛而導致的病死率高于男性，差異有統計學意義（P=0.014）。臨床使用藥物時，對于老年女性患者應用地高辛更應謹慎，宜從小劑量開始，多注意患者臨床反應，必要時及時進行血藥濃度監測[5]。

2 疾病

2.1 CHF 黃熙[7]等將CHF血瘀證患者按血瘀程度及心功能狀況分為兩組，第1組34例，血瘀較輕，心功能為Ⅰ-Ⅱ級，第2組38例，血瘀較重，心功能為Ⅲ-Ⅳ級，兩組患者均口服地高辛片0.125～0.385mg/d，用熒光偏振酶標免疫法檢測地高辛的穩態血藥濃度，同時以苦味酸法測定血清肌酐，用Bayesian一點法擬合地高辛的個體藥動學參數，統計學比較兩組患者地高辛藥動學參數間差異。實驗結果表明，隨著血瘀及心功能損傷的加重，地高辛的分布容積顯著減少，清除率顯著下降，AUC 顯著提高，血清中肌酐顯著增高。洗慧[8]等將冠心病所致心力衰竭患者分為腎陽虛衰與心血瘀阻兩組，兩組均口服地高辛片劑。檢測兩組地高辛穩態血藥濃度，血清肌酐，尿素氮，并用Bayesima一點法擬合地高辛的個體藥動學參數，進行統計學比較。結果表明，腎陽虛衰組穩態血藥濃度、血清肌酐、尿素氮均顯著高于血瘀阻組，且較心血瘀阻組地高辛在體內分布容積明顯減少，生物半衰期延長，消除速率減慢。CHF和冠心病心力衰竭，地高辛在不同程度的病癥患者體內的藥代動力學存在差異，造成這一差異的主要原因是腎功能衰減，而腎功能的衰退與腎陽虛衰關系密切。靳晨亭[7]等將7例合并右心衰者和7例左心衰者每天口服地高辛片0.125mg，于第8d服藥后分別采血10次用熒光偏振免疫法測SDC，計算藥代動力學參數并對照分析峰值血藥濃度（Cmax）達峰時間（Tp）和吸收速率常數（Ka）。結果發現，右心衰組平均峰值血藥濃度為（1.12±0.21）ng/mL，左心衰組為（1.61±0.36）ng/mL，兩組比較P=0.008；右心衰組平均達峰時間為（7.00±1.52）h，左心衰組（5.14±1.64）h，兩組比較P=0.048；右心衰組平均吸收速率常數為（0.33±0.14）（L/h），左心衰組（0.65±0.22）（L/h），兩組比較，P=0.006。由此可見，CHF合并右心衰者口服地高辛片后SDC上升速度緩慢，峰值血藥濃度低，右心衰顯著影響口服地高辛片的吸收。

2.2 腎功能減退 患者血清肌酐濃度越高，相應的SDC越高。這是因為地高辛主要經腎小球濾過和腎小管分泌排泄，受腎功能影響較大，而血清肌酐值越高，表示腎功能可能越低下[5]。Shlipak[10]等對地高辛試驗的數據進行回顧性研究分析，發現SDC及最終療效與腎功能密切相關，腎小球濾過率＜50mL/min會導致患者SDC明顯升高，病死率也高于對照組，并且隨著濾過率下降病死率進一步升高。提示臨床當患者腎功能減退時，需要及時調整地高辛用量，以免引起地高辛中毒。

3 藥物因素

3.1 劑型 目前臨床常用的口服地高辛主要有片劑，口服液以及酏劑。

實驗采用20名健康受試者隨機交叉單劑量口服地高辛口服溶液和片劑；采用熒光偏振免疫法測定血清中地高辛濃度，計算2種制劑的藥代動力學參數，并進行生物等效性評價。結果表明2種制劑具有生物等效性[11]。

臨床常用的地高辛酏劑，每毫升含地高辛0.05mg，口感好，服用方便，給藥劑量準確，吸收良好，血藥濃度穩定，克服了片劑的諸多缺陷。此劑型常用于兒童。本品口服應用主要經小腸上部吸收，在服用該制劑時，應注意胃腸道內食物的存在、胃排空的延遲及腸道吸收功能不良等因素可延緩地高辛的吸收[4]。

3.2 劑量 白玉國[12]等對2008～2009年首都醫科大學附屬北京安貞醫院445名住院患者服用地高辛的情況進行了研究，其中581例/次服用地高辛并測定了SDC 。按照服藥劑量分為低劑量組（每日劑量≤0.125mg）及高劑量組（每日劑量＞0.125mg）。SDC有效范圍較窄：0.5～1.2μg/L。344 例/次每日服用地高辛劑量≤0.125mg的患者平均SDC（0.99μg/L）已達標。如果每日用藥劑量＞0.125mg，平均SDC（1.23μg/L）已超有效血清濃度范圍。提示對于大多數患者而言，每日用藥劑量不宜超過0.125mg。劑量增加與不增加無差別，但增加了地高辛中毒的風險。

3.3 合并用藥

3.3.1大環內酯類抗生素 于慧斌[13]等對阿奇霉素對地高辛的影響從動物和人體兩方面實驗分別進行了研究。將Wistar大鼠分為離體實驗和在體實驗兩組，離體實驗地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在不同時間點，即0.5h，1h及2h測定地高辛濃度，結果表明地高辛+阿奇霉素組均高于地高辛組。方差分析結果顯示，在0.5～2h，地高辛+阿奇霉素組的地高辛濃度均高于地高辛組（P＜0.05）。在體實驗（原位腸袢給藥法）地高辛組與地高辛+阿奇霉素組在在0.5～4h的地高辛血藥濃度均高于地高辛組（P＜0.05），達峰時間為2h。結果說明，阿奇霉素能增加地高辛在Wistar大鼠的小腸吸收，該作用與阿奇霉素抑制P-糖蛋白的表達有關。合用阿奇霉素后，地高辛血藥濃度升高，也可能是阿奇霉素抑制了小腸P-糖蛋白所致，或者是抑制腸道細菌共同作用的結果。崔紅玉[14]報道，一女性患者口服地高辛0.125mg，1次/d，期間靜脈滴注門冬氨酸阿奇霉素0.25g，2次/d，致心律呈二聯律，據分析其可能的機制是門冬氨酸阿奇霉素能夠清除腸道中滅活地高辛的菌群，導致地高辛肝腸循環血藥濃度升高。李艷等也報道，當口服紅霉素時，抑制了腸道細菌，阻斷了這一代謝過程，導致地高辛血藥濃度明顯升高[15]。

泰利霉素可導致地高辛血藥濃度升高產生毒性。Nenciu[16]等報道，一女性患者口服地高辛0.25mg，1次/d，同時口服泰利霉素，5d后出現全身不適、暈厥癥狀，數據分析顯示地高辛血藥濃度升高，并且心電圖也表明幾個非特異性的復極化異常。推測其可能機制是泰利霉素作為P-糖蛋白抑制劑，抑制地高辛的轉運，減少地高辛在腸道內的消除和在腎小管的排泄，導致SDC升高而中毒。

口服克拉霉素增加地高辛的生物利用度并減少其腎清除率。Xu[17]等報道，一個老年女性患者服用地高辛，同時加服克拉霉素治療后，出現惡心、嘔吐、頭暈癥狀，檢測結果血清地高辛水平為3.9ng/mL。Hirata[18]等報道，6例經過腎臟替代療法的患者，地高辛聯用克拉霉素后血漿地高辛濃度明顯升高，在所有病例中合并服用克拉霉素增加地高辛的血漿濃度1.8～4.0倍。

3.3.2 喹諾酮類抗菌藥 喹諾酮類抗菌藥（環丙沙星、格帕沙星、司帕沙星、帕珠沙星、普盧利沙星）與地高辛相互作用小，基本不引起地高辛藥代動力學的改變[19]，但是加替沙星對地高辛血藥濃度有影響。魯玉珍[20]等實驗用熒光偏振免疫法測定家兔體內地高辛血藥濃度。將家兔分為三組，進行單用地高辛或合用加替沙星，1次、3次及1周（每日1次）并洗脫1周，測定地高辛血藥濃度 ，結果顯示，單用地高辛1次后，均存在著吸收和代謝的過程，單用地高辛組吸收峰值大約在用藥后0.75～1h，而地高辛合用加替沙星的吸收峰值大概在用藥后0.5～6h，合用加替沙星后，地高辛的吸收明顯比單用時增加，且在血液中的維持時間明顯延長（P＜0.05）。單用地高辛3 次后，地高辛的血藥濃度在停藥后6h內可以維持比較高的濃度，而合用加替沙星后，地高辛血藥濃度則可以在24h內維持比較高的濃度，提示合用加替沙星后地高辛在體內的停留時間延長，兩者的差異具有統計學意義（P＜0.05）。單用地高辛連用1周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用1周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。連續使用地高辛1周后，單用地高辛連用l周（4.0±0.6）ng/mL，洗脫1周后（0.060±0.003）ng/mL；合用加替沙星連用l周（5.8±0.7）ng/mL，洗脫1周后（0.350±0.009）ng/mL。單用地高辛組的SDC明顯比合用加替沙星組的地高辛濃度低（P＜0.05）。洗脫1周后，單用地高辛組的家兔體內的地高辛基本消除干凈，而合用加替沙星組的家兔體內地高辛血藥濃度仍然比較高，兩者的差異具有統計學意義（P＜0.05）。綜上，加替沙星可顯著增加地高辛的血藥濃度，增加地高辛在體內的蓄積，兩者合用時應及時監測地高辛血藥濃度，制定個體化給藥方案，確保臨床療效，減少毒性反應的發生。

3.3.3 心血管藥 25例長期服用地高辛維持量達穩定血藥濃度患者，因心律失常需加用胺碘酮（0.4～0.6g/d），加藥前及加藥后兩周分別監測SDC及24h長程心電圖（Holter）。加用胺碘酮2周后患者SDC增加1倍（P＜0.01），平均心率降低12次/min（P＜0.05），未發現有臨床意義的地高辛中毒現象[21]，得出結論，胺碘酮與地高辛聯合應用能增加地高辛血藥濃度，但與維持量地高辛聯用比較安全。

維拉帕米可使地高辛血藥濃度升高，其原因是抑制地高辛腎小管主動分泌，降低腎臟及腎外清除率，使分布容積減少，地高辛的生物半衰期延長，甚至于引起中毒。Belz[22]等讓36名健康志愿者單服地高辛0.375mg/d，達穩態后加服維拉帕米80mg/d和120mg/d，結果地高辛血藥濃度平均上升70％，腎清除率降低68％。王浩等也報道，給患者單服地高辛時血藥濃度為（0.78±0.17）ng/mL，加服維拉帕米后為（0.96±0.17）ng/mL（P＜0.05），并有一例中毒。

地爾硫卓可升高地高辛的血藥濃度，其機理是地爾硫卓降低了地高辛的腎及非腎清除率，延長了地高辛的生物半衰期，減少了地高辛的分布容積，引起肝臟代謝改變所致。此外，硝苯地平聯合地高辛使用，也會使地高辛血藥濃度增加[23]。

綜上所述，SDC與患者因素、疾病因素及合用藥物因素等方面相關。在諸多因素中，合并用藥所帶來的問題最多，臨床使用地高辛時，應注意藥物之間的相互作用，合理用藥。

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