卵巢癌的分子靶向治療進展

杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內科 237400

卵巢癌的分子靶向治療進展

杜 江 尹會友 陳寶文

安徽省霍邱縣第一人民醫(yī)院腫瘤內科 237400

卵巢癌 分子靶向性 治療進展

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)三大惡性腫瘤之一，其組織學類型多、早期診斷困難，手術及放化療雖取得了較大進展，但死亡率仍居女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之首，嚴重威脅著婦科腫瘤患者的生命。在其治療方法的探索中，尋找常規(guī)手術、放化療之外新的治療方法或藥物顯得尤為重要，近年來隨著分子生物學技術的發(fā)展和從細胞、分子水平對發(fā)病機制的進一步認識，腫瘤分子靶向治療已經(jīng)進入了一個全新的時代。分子靶向治療是以腫瘤細胞過度表達的某些分子、酶、基因或與腫瘤發(fā)生密切相關的信號傳導通路為靶點（主要包括腫瘤細胞表面受體，參與血管形成、信號轉導、凋亡、細胞周期調節(jié)等過程中的分子以及癌基因、抑癌基因等）［1］，從而達到抑制腫瘤生長、進展及轉移的效果。靶向藥物通過單藥、化療聯(lián)合靶向、靶向聯(lián)合靶向等各個方面尋求更多的卵巢癌治療手段。目前卵巢癌的分子靶向治療，臨床最新研究進展綜述如下。

1 生長因子抑制劑

生長因子信號通道的變異與腫瘤的發(fā)生有關，與卵巢癌相關的生長因子EGFR和HER-2，其單克隆抗體和小分子拮抗劑效果不理想，而生長因子受體激活后信號通道的阻抑實驗卻有一定效果。

1.1 EGFR 吉非替尼（易瑞沙）是一種口服表皮生長因子受體－酪氨酸激酶拮抗劑，屬小分子化合物，與其同類的還有特羅凱。臨床研究表明單劑吉非替尼治療復發(fā)性卵巢癌有效率為4%，對EGFR陽性患者有效率為9%，EGFR陽性與無進展生存期（PFS）正相關，治療毒副反應可耐受但療效有限。另外吉非替尼聯(lián)合化療（拓撲替康）對鉑類耐藥型EGFR陽性的復發(fā)性卵巢癌治療有效率36.4%，且毒副反應輕微，吉非替尼聯(lián)合他莫西芬對難治型和耐藥型復發(fā)性卵巢癌無效［2］。另一種是西妥昔單抗目前臨床上最為先進的抗EGFR人、鼠嵌合單克隆抗體，Ⅱ期臨床試驗發(fā)現(xiàn)單劑西妥昔單抗治療復發(fā)性卵巢癌無效。最新研究報道西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑治療敏感型復發(fā)性卵巢癌，對于EGFR陽性的患者有效率為34%，另一項Ⅱ期臨床研究報道西妥昔單抗聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇作為一線方案治療晚期卵巢癌，初步結果顯示完全緩解率達到86%。

1.2 HER-2 賀賽汀：一種抗HER-2原癌基因產物的人、鼠嵌合單抗。其對卵巢癌的療效未定，有報道一項Ⅱ期臨床試驗結果，837例復發(fā)性卵巢癌患者腫瘤標本中HER-2表達率僅為11.4%，55例陽性患者接受賀賽汀單劑治療，41例患者可用于療效評價。患者血清中未檢測出抗體，毒性反應輕微，但總反應率僅7.3%，中位PFS僅2個月。鑒于卵巢癌患者HER-2低表達，且治療效果不理想，單劑用于卵巢癌治療臨床價值有限。其他分子靶向制劑包括canertibib、lapatinib以及單抗matuzumab等，均未證實對復發(fā)性卵巢癌具有臨床治療價值。

2 抗腫瘤血管生成治療

血管形成是一種原血管新生毛細血管向外生長的過程，固體腫瘤生長超過1～2mm3定有新生血管形成，以支持腫瘤的進一步增生，VEGF作為血管生成因子參與卵巢癌浸潤轉移以及腹水形成等過程，過度表達VEGF的癌灶微血管密度增高，患者預后差。抗VEGF及VEGF受體治療是近年來腫瘤治療突破點之一。

2.1 貝伐單抗是一種重組的人源化單克隆抗體VEGF抑制劑，能識別所有VEGF的同工酶，能阻止其與VEGF受體的結合，阻斷VEGF介導的生物活性，從而抑制內皮細胞的有絲分裂，減少腫瘤新生血管形成，達到抑制腫瘤生長的作用。貝伐單抗單劑或聯(lián)合化療用于治療復發(fā)性卵巢癌，對鉑類耐藥型復發(fā)性卵巢癌，與環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療難治型卵巢癌，有臨床應用價值［3］。

2.2 索拉非尼為多靶點的小分子化合物，具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通過抑制RAF／MEK／ERK信號傳導通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子（PDGF）受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細胞的生長［4］。其用于卵巢癌治療尚處于探索階段，目前正在進行索拉非尼聯(lián)合卡鉑＋紫杉醇用于復發(fā)性卵巢癌治療的研究，同時索拉非尼聯(lián)合其他靶向制劑如貝伐單抗的療效亦處于臨床研究階段。其他抗血管形成分子靶向治療藥物如：VEGF-trap、sunitinib、AZD6474、AZD2171等，目前均在進行臨床試驗探討對復發(fā)性卵巢癌的療效。

3 基因治療

基因治療中目前研究較熱的是P53基因，其缺失將導致化療誘導的腫瘤細胞凋亡作用降低而產生耐藥，研發(fā)新型靶向藥物直接誘導細胞凋亡，或降低凋亡閾值，逆轉化療藥物耐藥，與化療制劑起協(xié)同或加強效應，是一個可行的治療新策略［5］。在腫瘤細胞中有特異性高表達的腫瘤相關抗原都可作為治療的靶點，卵巢癌細胞的特異性轉錄因子中，已發(fā)現(xiàn)許多特殊的啟動子，如黏蛋白在漿液性、黏液性卵巢癌中高表達，與卵巢癌轉移及預后有關。又如卵巢特殊啟動子（OSP-1），能調控自殺基因（HSV-tk）表現(xiàn)出特異性的殺傷作用。而野生型P53是重要的抑癌基因，可發(fā)生基因突變致使細胞生長失控，卵巢癌有半數(shù)存在P53基因突變，大量研究實驗證實，向突變的卵巢癌細胞導入野生型P53基因可使細胞凋亡抑制腫瘤生長。另外還有基因-RNA干擾（RNAi）、聯(lián)合基因治療等。

4 免疫治療

免疫治療分為主動免疫治療和被動免疫治療，其作為卵巢癌生物學治療的主要組成部分，許多制劑已進入臨床應用階段，其可提高機體免疫力，消滅微小病灶，延緩復發(fā)。主動免疫分兩類，一是完整細胞疫苗，如經(jīng)過處理或修飾的，滅活的自體腫瘤細胞；二是以抗原為基礎的疫苗，如北京大學人民醫(yī)院婦科研制的人源化的卵巢癌抗獨特型微抗體6B11。被動免疫是利用細胞因子、單克隆抗體和過繼治療等旨在提高機體的免疫識別能力，免疫介導腫瘤殺傷能力從而打破病人的免疫耐受和免疫抑制狀態(tài)。如卵巢癌的CA125抗體治療、γ－干擾素與化療聯(lián)合應用、雙特異性抗體、放射免疫治療等等。

5 其他靶向制劑

PDGF和c-Kit抑制劑，gleevec是一種對PDGF受體蛋白激酶具有抑制作用的新一代口服小分子靶向性抗癌藥，gleevec除了抑制PDGF活性外，也能抑制另外兩種激酶BCR-ABL和c-Kit的活性，其對卵巢癌的療效尚未得到肯定。P-gp抑制劑，環(huán)孢菌素類似物PSC-833在體外能有效抑制P－gp，目前已用于臨床試驗。但對卵巢癌化療耐藥無效［6］。人工合成的氨基酸丁硫氨酸亞砜胺（BSO）是谷胱甘肽合成酶抑制劑，通過抑制谷胱甘肽的合成，逆轉順鉑耐藥。Ⅱ期臨床試驗顯示HGS-ETR1對卵巢癌的療效尚未有報道。ZD9331是一種特異性胸苷酸合成酶抑制劑，與其他葉酸抑制劑不同，無需多聚谷氨酸合成酶（FPGS）來發(fā)揮作用，從而可以克服FPGS介導的耐藥性，現(xiàn)對于包括卵巢癌在內的實體癌，臨床有效且毒性小。最新的RNA干擾技術和SiRNA沉默技術也將應用于抗腫瘤的治療。

6 展望

筆者認為隨著人們對卵巢癌發(fā)生發(fā)展機制研究的不斷深入，傳統(tǒng)的化療仍然是卵巢癌治療的一個主要手段，而靶向治療將成為卵巢癌治療的新選擇。卵巢癌的發(fā)生、發(fā)展是一個多基因、多階段的復雜過程，目前人們對卵巢癌的認識仍有許多疑惑，單因素和單靶點的藥物研發(fā)方式難以滿足卵巢癌的防治需求；卵巢癌的異質性以及患者個體化差異性，也會導致藥效與毒副作用出現(xiàn)個體差異。因此，發(fā)現(xiàn)新的卵巢癌分子治療靶點，規(guī)范治療方案，探討科學的治療策略，研發(fā)多靶點抗卵巢癌藥物是未來需要解決的問題之一［7］。然而目前卵巢癌治療的最佳模式應該強調綜合治療。

［1］李恩孝.惡性腫瘤分子靶向治療〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：406.

［2］Wagner U，du Bois A，Pfisterer J，etal.Gefitinib in combination with tamoxifen in patients with ovarian cancer refractory or resistant to platinum-taxane based therapy-aphaseⅡtrial of the AGO Overian Cancer Study Group（AGO-OVAR 2.6）〔J〕.Gynecol Oncol，2007，105（1）：132-137.

［3］Cannistra SA，Matulonis UA，Penson RT，etal.Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer〔J〕.J Clin Oncol，2007，25（33）：5180-5186.

［4］羅榮城，韓煥興.腫瘤綜合診療新進展〔M〕.北京：人民軍醫(yī)出版社，2009：302-303.

［5］湯釗.現(xiàn)代腫瘤學〔M〕.第3版.上海：上海醫(yī)科大學出版社，2009：99-118.

［6］Joly F，Mangioni C，Nicoletto M，etal.Aphase 3 study of PSC833 in combination with paclitaxel and carboplatin（PCPSC）versu spaclitaxel and carboplatin（PC）al oneinpatients withstageⅣor suboptimal lydebulked stageⅢepithelial ovariancancer or primary cancer of theperitoneum〔J〕.Proc Am Soc Clin Oncol，2002，21：806a.

［7］郝希山，魏于全.腫瘤學〔M〕.北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：268-270.

R737.31

A

1001-7585（2012）14-1714-02

2012-01-05

（編輯紫蘇）