和絡(luò)舒肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療代償性肝硬化療效評(píng)價(jià)

于水玲

淄博市第四人民醫(yī)院醫(yī)療三科，山東淄博 255000

慢性乙型肝炎如不積極治療很容易演變成肝硬化、肝癌，及時(shí)抗病毒治療能阻止早期活動(dòng)性肝硬化的進(jìn)一步發(fā)展，但乙肝病毒對(duì)肝臟造成肝細(xì)胞的反復(fù)損傷、修復(fù)逐漸進(jìn)展所致的肝纖維化，目前證實(shí)單純西藥治療療效欠佳而且不良反應(yīng)大，我科采用和絡(luò)舒肝膠囊聯(lián)合恩替卡韋分散片治療代償性肝硬化患者，取得了良好效果，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 資料方法

1.1 一般資料

選擇該院自2008年3月-2010年8月門(mén)診住院的肝硬化（代償性及早期）患者104 例，所有病例均符合2000年西安會(huì)議修訂的病毒性肝炎防治方案的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，隨機(jī)分為治療組52例，男46 例，女6 例，年齡32～46 歲。 對(duì)照組52 例，男45 例，女7例，年齡30～42 歲。 臨床診斷為肝硬化，但均無(wú)腹水、上消化道出血，無(wú)明顯黃疸。 彩超提示門(mén)靜脈增寬、脾大。 治療組5 例患者經(jīng)肝穿刺活檢證實(shí)為肝硬化。

1.2 治療方法

治療組52 例患者接受和絡(luò)舒肝膠囊（威海東寶制藥有限公司,批準(zhǔn)文號(hào)：210983014）4.65g／次，口 服，3 次／d，療 程6 個(gè)月；恩替卡韋分散片0.5 mg 口服1 次／d。 對(duì)照組52 例，口服五酯膠囊、護(hù)肝片等一般護(hù)肝藥及恩替卡韋分散片等，療程6 個(gè)月，觀察治療前后臨床癥狀、體征、肝功能、血清肝纖維化指標(biāo)（HA、LN、PCⅢ）,肝脾影像學(xué)（門(mén)靜脈主干內(nèi)徑、脾臟厚度、脾靜脈內(nèi)徑），HBeAg 陰轉(zhuǎn)及HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)情況，統(tǒng)計(jì)資料應(yīng)用t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

癥狀和體征的變化 治療后2 組納差、乏力、腹脹、肝區(qū)不適等癥狀均明顯改善，有效率均在90﹪以上。 治療組中32 例脾腫大患者治療后脾臟有不同程度縮小，其中早期肝硬化12 例脾大消失，而對(duì)照組脾大無(wú)消失，較前縮小者只有10 例，2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.1 肝功能變化

2 組治療后ALT、AST、GGT、A/G 均較治療前明顯改善，2 組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化（表1）

治療前后血清肝纖維化指標(biāo)2 組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；HBeAg 陰轉(zhuǎn)及HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)情況有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 見(jiàn)表2。

2.3 不良反應(yīng)

無(wú)明顯毒副作用，安全可靠。

表1 治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化（±s）

表1 治療前后血清肝纖維化指標(biāo)變化（±s）

注：*P＜0.01， △P＜0.05

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表2 兩組治療后HBVM 及HBV-DNA 變化（例）的比較

2 討論

慢性肝炎肝纖維化的發(fā)生、發(fā)展與肝臟的炎癥相關(guān)[2]，程度隨病程進(jìn)展不斷加重，繼而發(fā)展為早期肝硬化、肝硬化代償期至肝硬化失代償期。 早期肝硬化經(jīng)有效治療肝纖維化程度會(huì)減輕，肝硬化可以逆轉(zhuǎn)。 目前國(guó)內(nèi)公認(rèn)治療肝纖維化有效治療為抗病毒治療，恩替卡韋為鳥(niǎo)嘌呤核苷類(lèi)似物，對(duì)乙肝病毒（HBV）多聚酶具有抑制作用。 試驗(yàn)研究表明，本品能夠通過(guò)磷酸化成為具有活性的三磷酸鹽， 三磷酸鹽在細(xì)胞內(nèi)的半衰期為15h。 通過(guò)與HBV 多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥(niǎo)嘌呤核苷競(jìng)爭(zhēng)， 恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性：①HBV 多聚酶的啟動(dòng)； ②前基因組mRNA 逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；③HBV DNA 正鏈的合成。 恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)HBV DNA 多聚酶的抑制常數(shù)(Ki)為0.0012 μM。 恩替卡韋三磷酸鹽對(duì)細(xì)胞的α、β、δDNA 多聚酶和線粒體γDNA 多聚酶抑制作用較弱，Ki 值為18～160 μM。 抗病毒能力居于當(dāng)前所有核苷類(lèi)似物之首。

和絡(luò)舒肝膠囊是由27 味天然植物中藥組成的純中藥復(fù)方制劑，是在逍遙散的基礎(chǔ)上加用生地、熟地等滋養(yǎng)肝腎，提高肝臟免疫力，配以大黃，半邊蓮、虎杖等清熱解毒、清熱化濕；聯(lián)合恩替卡韋分散片后在抗病毒方面起到協(xié)助抗病毒療效，使病毒復(fù)制迅速下降，在第1 個(gè)月治療組HBV-DNA 陰轉(zhuǎn)率達(dá)到71.42%。 同時(shí)方中有紅花，當(dāng)歸活血養(yǎng)血的作用，當(dāng)歸、丹參有改善肝臟微循環(huán)，具有防止肝臟纖維化，減輕肝臟損傷的作用。 相關(guān)研究表明和絡(luò)舒肝膠囊可通過(guò)影響活化的HSCsP-ERK(細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶)和P-JNK (C-JUN)氨基末端蛋白激酶(JNK)表達(dá)水平從而阻斷MAPK(絲裂原活化蛋白激酶)信號(hào)通路，抑制HSC(肝星狀細(xì)胞)分裂和增殖而發(fā)揮其抗肝纖維化作用，從分子水平上初步闡明了和絡(luò)舒肝膠囊治療肝纖維化的作用機(jī)制。

本組患者經(jīng)聯(lián)合用藥，血清HA、LN、PCⅢ含量下降，尤以HA、PCⅢ改善顯著，明顯優(yōu)于對(duì)照組。 兩組患者HBV-DNA 水平均顯著下降。 綜合本研究，聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同作用，對(duì)肝纖維化的進(jìn)展有延緩和阻斷作用。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲(chóng)病學(xué)分會(huì).肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案[J].傳染病信息,2000,13（4）：141-150.

[2] 王秦玲,王寶恩,劉霞，等.慢性病毒性肝炎肝纖維化分期與血清學(xué)指標(biāo)[J].中華病理學(xué)雜志,1998,27（3）：185.