針灸治療突發性耳聾隨機對照試驗文獻方法學質量分析

張新昌,倪光夏,2,侯文珍,程瑩瑩

(1.南京中醫藥大學第二臨床醫學院,南京 210029;2.江蘇省第二中醫院,南京 210017)

突發性耳聾,又稱突發性聾或突聾,是指突然發生的,可在數分鐘、數小時或3天以內,原因不明的感音神經性聽力損失,至少在相連的 2個頻率聽力下降20 dB以上。該病是臨床常見病、疑難病,屬于耳鼻喉科急癥。以40～60歲成年人發病率高,大多數病例為單耳患病,雙耳患病者占 7%～10%,雙耳同時發病者占0.2%～2%,性別和年齡的發病率并無明顯差異[1]。2009年德國調查的一項流行病學研究報道該病的發病率已達到每年約為160例/10萬[2]。近年來中青年發病有上升趨勢。以突然聽力下降,甚至喪失,可伴有耳鳴、眩暈等為主要臨床表現,給患者帶來極大痛苦,嚴重影響患者的生活質量。

大量文獻報道,針灸治療突發性耳聾有較好療效,并具有操作簡便、價格低廉、安全無副反應的特點,但針灸方法眾多,臨床研究文獻質量參差不齊,療效評價標準不統一,同質性較差。為全面了解針灸治療突發性耳聾臨床研究應用狀況和存在問題,我們運用循證醫學和臨床流行病學方法,對臨床研究文獻質量進行方法學質量分析,對其研究質量總體水平做出評估,以指導臨床應用及推廣。

1 資料和方法

1.1 納入標準

①研究類型為隨機對照試驗(RCT)/半隨機對照試驗。文中有提示性術語如“隨機分組”、“隨機”、“對照”等。②研究對象為臨床確診的突發性耳聾患者。③干預措施,治療組為傳統針刺、電針、艾灸、穴位注射、耳針、拔罐及特種針法等,或是以針灸為主的綜合治療。對照組為安慰劑、假針灸、中藥、西藥、空白對照或其他干預措施等。

1.2 排除標準

①非隨機對照試驗、病例報道、專家經驗、綜述。②重復發表的文獻僅保留一篇。③碩士論文與發表文獻屬于同一試驗的僅納入發表文獻。④排除包含病程大于6個月病例的文獻。⑤排除摻雜有其他耳部疾病(如耳毒性聾、藥物性聾等)病例的文獻。⑥合并重大疾病(此疾病與突發性耳聾有明顯相關性的)的文獻。⑦排除4種及4種以上不同針灸方法聯用的臨床研究文獻。

1.3 資料檢索

1.3.1 數據庫

CNKI(1979—2012.06)、VIP(1979—2012.06)、Pubmed(1966—2012.06)、Cochrane library(2012 年第6期）。

1.3.2 具體檢索詞及方法

中文檢索詞:疾病名稱為突發性耳聾、突發性聾、突聾、特發性聾、暴聾。干預措施名稱為針、針刺、針灸、灸、刺、電針、穴、穴位注射、放血、罐、耳穴、耳壓、耳針、穴位敷貼、穴位埋線、穴注。

英文檢索詞:idiopathic sudden sensorineural hearing loss、sudden deafness、sudden hearing loss、acupuncture、moxibustion、electroacupunc-ture、auricular acupuncture、cupping、point injection、point application、catgut-embedding therapy。

1.4 研究方法

1.4.1 數據提取與評價

根據臨床科研設計和循證醫學的文獻質量評價原則和方法,對于隨機對照試驗文獻進行方法學質量評價。對于檢索得到的文獻,分別由兩名評價員獨立地進行數據的錄入與評價,如有任何分歧,通過課題內部討論或第三方仲裁來解決。

1.4.2 評價內容

按照CONSORT for TCM對納入的隨機對照試驗報告質量進行評價。評價內容包括文獻檢出情況、一般情況、研究類型、組間均衡性報告、疾病診斷及納入和排除標準、樣本含量估算、隨機化及隱蔽分組、對照組的設立情況、盲法的運用情況、病例脫落及失訪、治療情況、療效判定標準、不良反應報告等。

2 研究結果

2.1 文獻檢索情況

初檢中文數據庫480篇,外文數據庫23篇。剔除不相關文獻、干預措施不符的文獻167篇,非隨機對照試驗、病例報道的文獻94篇,綜述、經驗總結、理論探討、實驗研究、非針灸治療為主的、病程大于6個月、內容相同的文獻137篇,最終獲得針灸治療突發性耳聾的臨床隨機對照試驗研究文獻 105篇,均為中文文獻。圖1為不同年份文獻分布的數量。

圖1 針灸治療突發性耳聾臨床隨機對照試驗文獻統計

2.2 當前臨床隨機對照試驗存在的問題

2.2.1 是否有明確的診斷標準、療效標準、納入及排除標準

63篇(60.0%)采用1996年中國耳鼻咽喉科學會提出的《突發性耳聾診斷依據和療效分級》的標準,24篇(22.9%)采用 2005年中國耳鼻咽喉科學會提出的《突發性聾的診斷和治療指南》,6篇(5.7%)采用中醫藥行業標準。1篇采用《臨床聽力學》耳聽力障礙疾病診斷要點,3篇參照《實用耳鼻喉科學》的療效標準,納入的105項研究中,有20項(19.0%)設立了納入標準和排除標準,14篇(13.3%)無明確說明診斷標準。16篇(15.2%)文獻自擬療效評價標準,有81篇(77.1%)未提及納入及排除標準,這都有損研究結果的真實性和代表性,使文章的外推性受到一定影響,在臨床推廣中受到限制。

2.2.2 組間均衡性的比較

所納入研究中,有 23篇(21.9%)文獻未進行組間均衡性的比較,這使得讀者無法確定各組之間的差異性有多大,進而導致最終的試驗結果也難以讓人信服。

2.2.3 樣本含量及估算

治療組＋對照組＜60的17篇,治療組＋對照組樣本含量在60～100之間為59篇,治療組＋對照組＞100的29篇。所有文獻均未說明樣本含量的估算過程,這也使得最終的試驗結果受到影響。

2.2.4 隨機化及隱蔽分組

所有納入文獻,其中 46篇(43.8%)簡單介紹了按就診順序、隨機數字或拋硬幣來隨機分組。59篇(56.2%)僅提到隨機分組,無具體的隨機方法或是隨機工具的介紹。同時在提到按就診順序、隨機數字、拋硬幣字樣分組的文獻也未有具體分組操作方法的說明,均未提及患者對分組有異議時的處理方法。所有文獻均未提及隱蔽分組實施情況。這些都造成相應的試驗研究存在較大的選擇性偏倚風險,造成組間均衡性較差,后期的試驗結果比較意義不大。

2.2.5 盲法

所有納入文獻中,僅有2篇提及單盲,但未具體介紹在試驗中的什么環節,對誰施盲,這都使試驗設計存在較大的實施偏倚和測量偏倚,影響了試驗數據及結果,進而使得最終的試驗結論可信度降低。

2.2.6 病例脫落及隨訪

納入的所有試驗設計中,僅有 5篇提到病例丟失及隨訪情況。其余文獻未介紹,我們無法得知每個試驗統計的數據是否是所有開始入組的病例,存在不完整資料偏倚風險,使文章結論的質量下降。

2.2.7 不良反應報告

我們納入的105篇文獻中,除有8篇外,其余均未提及相應試驗進行中是否出現不良反應,這對我們評估相應干預措施的安全性造成影響。

2.2.8 統計方法的應用

所有的數據統計中,有 38篇(36.2%)文獻未說明采用何種統計方法(僅僅提到有統計學意義或P＜0.05),還有部分文獻使用不恰當的統計方法,如以卡方檢驗比較兩組等級資料,得出假陽性結果,夸大了治療作用。

2.3 研究結論

當前國內針灸治療突發性耳聾臨床隨機對照試驗方法學設計存在諸多缺陷,主要體現在組間均衡性比較、樣本量估算、隨機化設計、盲法、病例脫失及隨訪、選擇性報告及統計學方法選擇等方面。研究質量和文獻總體水平較低。因此,加強RCT設計和規范報告的培訓和宣傳,開展大樣本、高質量研究是今后工作的重點,使得針灸治療突發性耳聾療效顯著的方法能得到廣大醫務工作者認可,進而在臨床推廣使用。

3 討論

3.1 隨機不等于隨意

首先,隨機化是臨床試驗設計的重要方法和基本原則之一。隨機化包括隨機抽樣和隨機分組。隨機分組的原則即是使每一個受試者都有相等的概率被分配到試驗組或對照組,最重要的就是為了防止對受試者的選擇或分配時人為的主觀因素的干擾,即控制、減少非試驗因素的影響,避免選擇性偏倚,達到兩組之間的平衡,使兩組具有可比性。因此,隨機不是“隨意”,更不是“隨便”[3]。另外,隨機試驗必須有隨機工具,如計算機軟件生成隨機數字,查隨機數字表,抽簽,拋硬幣等。因為,如果未使用隨機工具的方法對受試者進行分配,肯定存在較大的選擇性偏倚風險。而且使用了隨機工具,也需考慮什么時間采用,是在試驗前還是試驗中。隨機工具產生的隨機序列是在第一個受試者納入之前完成的,那種認為“來一個受試者,現抽一個簽或是現查一個隨機數字”的方法都是錯誤的。

3.2 隱蔽分組與盲法

隱蔽分組最早稱為盲法分組,指分組人員不知道受試對象的任何情況,避免因各種人為因素影響隨機分組造成選擇性偏倚的措施。實施隱蔽分組的關鍵就是隨機分組的實施者,可以是課題設計者、統計師,他們不知道誰將成為受試對象,并且不能參與納入受試對象。但是,國內大多數的隨機對照試驗對隱蔽分組過程,要么不描述,要么描述錯誤的方法。其中最常見的就是隱蔽分組與實施盲法的混淆。

盲法指受試對象、試驗實施者和結果測量者不知道受試對象分在何組,是一種避免實施偏倚和測量偏倚的措施。盲法有單盲、雙盲和三盲,對受試對象、試驗實施者和結果測量者三者之一實施盲法,稱為單盲;對其中兩者實施盲法,稱為雙盲;對三個環節均實施盲法即為三盲。關于盲法的對象,要根據試驗過程及結局指標的具體情況而定。從操作簡便性和結果可信性上來說雙盲法為優,但并不是任何RCT試驗都能實施[4]。針灸臨床治療過程中,由于針灸的特殊性,要做到對操作者施盲不可行,但對于結果測量者和統計分析評價者,我們完全可以做到盲法,達到盲法測量的目的,這在一定程度上降低偏倚風險,提高了結果的真實性。另外,對于“病死率”等客觀性結局指標,我們對結果測量者不實施盲法,對最終的結果統計亦不會影響。

3.3 隨機對照試驗的報告規范

臨床試驗論文撰寫的原則是讓讀者清楚了解整個試驗過程,因此從開始納入研究對象到最后數據統計及分析的各個環節都須寫明具體操作及實施過程。

首先研究對象,都要有明確的、公認的診斷及療效評價標準,相應的納入及排除標準也必不可少;其次隨機方法、隱蔽分組和盲法的敘述應包括誰用什么方法產生的隨機序列,誰根據什么原則確定組別,分配序列表由誰保管,采用什么措施保密,誰被施盲,如何保證盲法的有效性等, 還有試驗過程中患者依從性如何保證,脫失、剔除病例數量及相應的原因;樣本量估算過程及統計方法的選擇;試驗中不良反應等,這些都需要在論文中明確寫出。具體報告規范可參考CONSORT聲明新的STRICTA標準包含的包含6項條目及17條二級條目[5]。

臨床試驗報告的作者必須清楚地認識到,發表一份臨床研究報告,尤其是隨機對照試驗報告,遠非研究者一己之事,而是給廣大臨床醫務工作者、醫療衛生服務的使用者和衛生決策者提供臨床和衛生政策決策的證據,是關系到人民健康和生命安全的大事;不真實或不清楚地報告研究設計的類型和研究過程涉及倫理道德問題。因此我們希望未來各研究工作者開展針灸大樣本、多中心、隨機對照試驗的同時,能更加規范合理地報告試驗方法、內容及結果,進而可以客觀地評估針灸療效的真實性,使得療效顯著的方法可以在臨床推廣使用,推動針灸事業進一步發展,造福廣大患者。

[1] 姜泗長,顧瑞,王正敏.耳鼻喉科全書·耳科學[M].上海:上海科學技術出版社,2002:836.

[2] Klemm E, Deutscher A, Mosges R. A present investigation of the epidemiology in idiopathic sudden sensorineural hearing loss[J].Laryngorhinootologie, 2009,88(8):524-527.

[3] 王家良.臨床流行病學:臨床科研設計、測量與評價[M].第 3版,上海:上海科學技術出版社,2009:64.

[4] 李靜.隨機分配方案的隱藏[J].中國循證醫學雜志,2004,4(10):714-715.

[5] Hugh MacPherson, Douglas G. Altman, Richard Hammerschlag,et al.針刺臨床試驗干預措施報告標準修訂版:CONSORT聲明的擴展[J].中國循證醫學雜志,2010,10(10):1228-1239.