注射用蒺藜皂苷治療心血瘀阻型冠心病心絞痛的療效

王國棟 孫申國 程志國 曾 艷 (吉林敖東洮南藥業股份有限公司，吉林 洮南 137100)

注射用蒺藜皂苷是吉林敖東洮南藥業股份有限公司開發研制的中藥5類新藥，主要成分為精制蒺藜皂苷，功能主治活血化瘀、舒利血脈、降低心肌耗氧量、改善冠脈循環、保護缺血心肌，主要用于治療冠心病心絞痛及胸痹心痛的心血瘀阻證，癥見胸部刺痛、絞痛、固定不移、痛引肩背及臂內側、胸悶、心悸氣短等。根據國家食品藥品監督管理局2003L03351號批文和相關法規技術要求〔1，2〕，由中國中醫科學院西苑醫院等6家單位對其進行臨床試驗研究，考察其有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 納入病例標準 符合冠心病心絞痛西醫診斷標準〔3〕，每周發作心絞痛2次以上的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ級的穩定型勞累性心絞痛患者;中醫辨證為心血瘀阻證〔4〕患者;心電圖檢查具備以下其中1項:①普通心電圖陽性(心電圖ST段改變≥0.05 mV)，或R波為主導聯，T波倒置且＞0.2 mV，同時又有明確的陳舊性心肌梗死病史，或冠脈造影或核素檢查診斷為冠心病;②無明確的陳舊性心肌梗死病史，或冠脈造影或核素檢查等診斷依據者，運動試驗心電圖陽性;③年齡30～70歲;④受試者知情，并志愿簽署知情同意書。

1.2 排除病例標準 經檢查證實為冠心病急性心肌梗死，或有Ⅳ級心絞痛以及其他心臟疾病如重度心律失常(快速房顫、房撲、陣發性室速)等、重度心肺功能不全、重度神經官能癥、更年期癥候群、頸椎病所致胸痛者;合并中度以上高血壓(收縮壓≥160 mmHg，舒張壓≥100 mmHg);冠心病經冠脈搭橋、介入治療后血管完全重建者;合并肝、腎、造血系統等嚴重原發性疾病、精神病患者;妊娠或哺乳期婦女，過敏體質者;近期4 w內作過手術及有出血傾向者;近3個月內參加其他臨床試驗的患者;屬運動試驗禁忌證者。

1.3 治療方法 試驗組:將100 mg注射用蒺藜皂苷加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml中緩慢靜滴，1次/d，連續14 d。對照組:將20 ml丹參注射液加入0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 ml中緩慢靜滴，1次/d，連續14 d。2 w為一個療程。

1.4 試驗設計 按3∶1的比例安排試驗藥與對照藥病例數為432例，其中治療組324例，剔除14例，完成試驗310例;對照組108例，剔除1例，完成試驗107例。兩組受試者在性別、年齡(平均年齡試驗組60.5歲、對照組62歲)、身高、體重及婚況方面比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組均衡性良好。兩組受試者在病程、冠心病心絞痛治療史、入選時有無其他疾病等背景資料比較，差異無統計學意義(P＞0.05)，兩組均衡性良好。兩組受試者在心絞痛發病情況(發作次數、持續時間、疼痛程度)、中醫癥狀、體征、硝酸甘油用量、普通心電圖及運動試驗心電圖各項檢查指標比較無差異(P＞0.05)，具有可比性。

1.5 觀測指標 療效指標:心絞痛療效、心電圖療效、疾病療效、中醫證候療效;心絞痛發作情況(疼痛次數、疼痛程度、持續時間、硝酸甘油停減率等);心電圖和運動心電圖;中醫癥狀、體征變化。安全性指標:生命體征:體溫、呼吸、心率、心律、血壓等;實驗室檢查:血常規、尿常規、大便常規、大便潛血、谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)、肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)、凝血四項;可能出現的任何不良反應。

1.6 統計學方法 采用SAS統計分析軟件，計量資料方差不齊時用秩和檢驗，同組前后比較采用配對t檢驗;計數資料采用χ2法、校正χ2檢驗、Fisher精確檢驗等;等級資料:采用秩和檢驗;多中心分析:計數資料采用CMH法分析;計量資料則用方差分析。

2 結果

2.1 心絞痛、心電圖和中醫證候療效分析 試驗組心絞痛療效、心電圖療效及中醫證候療效均優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.01)。見表1。

2.2 心絞痛改善情況分析 兩組治療后的心絞痛發作次數、心絞痛持續時間和疼痛程度均有明顯減輕，(P＜0.01)，且試驗組明顯優于對照組(P＜0.05)。見表2。

2.3 心電圖ST段變化分析 試驗組與對照組治療后的心電圖ST段下移均有明顯恢復(P＜0.01)，兩組間ST段的改善情況比較，試驗組明顯優于對照組(P＜0.01)。見表3。

表1 心絞痛、心電圖及中醫證候療效比較〔n(%)〕

表2 心絞痛改善情況分析(s)

表2 心絞痛改善情況分析(s)

與治療前比較:1)P＜0.01，與對照組比較:2)P＜0.05

發作次數(次/w)試驗組 310 7.619±3.940 2.216±2.2701)2)對照組 107 7.327±4.780 2.897±2.6201)持續時間(min)試驗組 310 5.950±2.780 1.908±1.9801)2)對照組 107 5.939±2.520 2.612±2.0901)疼痛程度(分)試驗組 310 2.784±1.026 1.390±1.2041)2)對照組 107 2.704±0.993 1.701±1.1211)

表3 心電圖改善情況分析(s)

表3 心電圖改善情況分析(s)

與治療前比較:1)P＜0.01，與對照組比較:2)P＜0.01

治療前 治療后最大下降值(mV)試驗組 268 0.077±0.040.042±0.041)2)項目 組別 n對照組 86 0.078±0.05 0.058±0.051)下降值總和(mV)試驗組 268 0.283±0.170.138±0.161)2)對照組 86 0.277±0.19 0.182±0.201)

2.4 安全性評價 本研究從臨床表現、生命體征及實驗室檢測三方面考察了試驗藥物的安全性，結果上述各項指標未見與試驗藥物引起的異常或異常加重。試驗期間試驗組除1例受試者有輕微的局部刺激反應外，余安全性比良好。

3 討論

蒺藜雖非常用扶正固本，活血化瘀藥材，有關其補開功效也曾有異論，《本草便讀》謂:“白蒺藜為溫苦辛散之品，以祛逐為用，無補藥之功也”。 《本經》列為上品，謂之:“蒺藜味苦溫，主惡血，破癥瘕積聚，喉痹乳難，久服長肌肉，明目，輕身”。值得注意的是，在《本經》所載眾草藥中記破癥瘕積聚者甚鮮，可見此乃其特征功能。葉天士等注釋:“刺蒺藜氣溫入足厥陰肝經，味苦，無毒入手少陰心經。心主血，肝藏血，性溫能行而散火，氣苦能泄而去結，故治上述諸證;久服心火獨明，火能生土，食倍而肌肉長，肝木攸暢，肝開竅于目，故目明，木火通明，元陽舒暢而輕身”。《本草逢原》則論述:“久服長肌肉，明目，輕身，系以其入腎益精氣也，此則專指沙苑蒺藜而言”。后句專指沙苑蒺藜而言，與《本經》立著時代相駁，當時尚未用沙苑蒺藜。宋寇宗奭謂:“今人補腎多用沙苑，唯風家用刺蒺藜”，而《綱目》記述:“古方補腎治風，皆用刺蒺藜，后世補腎多用沙苑蒺藜，或以膏和藥，恐其功亦不甚相遠也”，明示古方確有刺蒺藜養心補肝腎之說。注射用蒺藜皂苷以蒺藜地上部分提起有效成分，具有活血化瘀，舒利血脈功效，發揮強心、抗心肌缺血、抗心肌梗死等作用，蒺藜總皂苷對PC12細胞線粒體通路的凋亡具有抑制作用〔5，6〕。本研究驗證了注射用蒺藜皂苷對心血瘀阻型冠心病心絞痛者有良好的治療作用，在使用該制劑的過程中采取適當的措施，能夠減緩或避免局部刺激的發生。

1 國家食品藥品監督管理局.藥品注冊管理辦法〔S〕.2002.

2 國家食品藥品監督管理局.藥物臨床試驗質量管理規范〔S〕.2005.

3 國際心臟病學會和協會及世界衛生組織臨床命名標準化專題組.缺血性心臟病的命名及診斷標準〔J〕.中華心血管病雜志，1981;9(1):75-6.

4 鄭筱萸.中藥新藥治療冠心病心絞痛臨床研究指導原則〔M〕.北京:中國醫藥科技出版社，2002:57-61.

5 姜恩平，李 紅，楊世杰，等.蒺藜總皂苷對H2O2誘導PC12細胞凋亡的保護作用〔J〕.吉林大學學報(醫學版)，2008;34(2):183-6.

6 姜恩平，楊世杰.蒺藜皂苷對PC12細胞凋亡的保護作用及機制〔J〕.中國藥理學通報，2008;10(1):156-60.