人體擁有抗御艾滋病的強大武器

盡管導致人類艾滋病的人免疫缺陷病毒（HIV）多變和狡猾，但是如同應對其他病菌一樣，人體的免疫系統對付HIV的攻擊也有魔高一尺，道高一丈的本領，這些本領其實是人與生俱來的，只是現在并沒有被完全認識和挖掘出來。

隨著對艾滋病研究的深入，現在，研究人員已經從基因、免疫細胞和抗體等方面發現了一些人體原本就存在的對付HIV非常有效的武器或方法。

從CCR5基因到

Schlafen11基因

人的機體本來就存在很多抗擊艾滋病的武器，基因就是其中之一。很早以前，研究人員就發現，CCR5變異基因可以阻止HIV在人體細胞中的復制，從而延緩艾滋病的發病，甚至可以治愈艾滋病。

2000年，在德國擔任翻譯的美國人蒂莫西·雷·布朗患上了兩種病，白血病和艾滋病。2007年，在經過造血干細胞移植治療白血病時，布朗的艾滋病也意外地被治愈，他也幸運地成為世界上首個艾滋病治愈患者。原因在于，布朗在被移植骨髓治療白血病時獲得了一種能抗御HIV的CCR5變異基因。

HIV攻擊免疫細胞時，必須通過與CCR5受體的識別和結合，進入免疫細胞蟄伏起來，再經過長時間的醞釀和復制，數量增加到一定臨界點，病毒就會危害人體。但是，如果CCR5基因發生變異，它編碼的受體也會發生變化，這樣就能把HIV進入免疫細胞的大門關上。由于HIV不能與CCR5受體結合，只能留在血液中，也就可以被免疫細胞和藥物清除。

但是，帶有CCR5突變基因的人群極少，只有10%的歐洲人帶有CCR5變異基因，加上造血干細胞移植還要進行配型，能夠像布朗一樣不服藥就能戰勝艾滋病的幾率極低。

盡管很少有人像布朗那樣幸運，但是無論過去還是今天，研究人員也發現，一些感染了HIV的人并沒有服藥，卻沒有發病（出現艾滋病癥狀），另有一些感染了HIV并發病的人沒有用藥，其癥狀也沒有隨著時間的延長而惡化，這說明人體內有抗御艾滋病的武器，CCR5變異基因是人體中的一種抗御艾滋病的武器。

現在，美國加利福尼亞大學圣地亞哥分校的生物學教授邁克爾·大衛研究小組就發現了人體抗御艾滋病的另一種新武器。

大衛研究小組發現，一種稱為Schlafen11的基因生成的蛋白可以通過阻斷HIV復制而抑制艾滋病的發展，因為HIV是進入人體免疫T細胞后，再在T細胞內復制，而Schlafen 11基因生成的蛋白可以阻斷感染了HIV的人T細胞中的HIV的復制。這就能解釋為何一些人感染HIV后很快就發病，而另一些人感染了HIV卻長達10多年也沒有發病。

Schlafen 11基因是人類一個大的基因家族中的一員，這一基因目前已發現了11個成員，它們在哺乳動物中的功能是對付各種感染。大衛的研究小組過去花了8年時間來研究Schlafen 11基因的獨特作用。起初，他們發現，在實驗室用于生成大量病毒的細胞系中Schlafen 11基因缺失，這說明Schlafen 11基因有抗病毒作用。于是，研究人員把Schlafen 11基因放回細胞系中，結果90%以上的病毒復制受到抑制。這證明，該基因對于抑制病毒復制至關重要。

后來，大衛等人又發現，一些HIV感染者體內Schlafen 11基因編碼的蛋白能抑制HIV在人T細胞中的復制。這一結果提供的信息是，無論充分利用人體內Schlafen 11基因編碼的蛋白來抑制HIV復制，還是利用這種蛋白來制造疫苗或藥物，都可以抗御艾滋病。不過，要達到這樣的目標，還有很長的路要走。

細胞毒性T細胞的作用

在感染了HIV的人群中能在不用藥物的情況下還能不發病的人大約為1/300，因此，這樣的人被稱為“精英控制者”（elite controllers），即感染了HIV卻不表現出癥狀的人。顯然，這樣的人體內擁有較多的Schlafen 11基因編碼的蛋白以抑制HIV的復制是一個原因，但也可能還有其他的原因。美國威斯康星大學麥迪遜分校的大衛·沃特金斯研究小組發現了另一種人體抗御艾滋病的機制，這就是人的免疫T細胞的作用。

沃特金斯研究小組發現，感染了HIV卻不發病的精英控制者能通過一種殺手細胞——CD8T細胞，即細胞毒性T淋巴細胞，來識別HIV病毒的兩到三個小區域，從而殺滅HIV，或抑制HIV在人體內的復制。

要理解這一點，就要弄清HIV進入CD4細胞的機理。盡管現在的研究結果已經明確HIV是通過識別輔助T細胞上的CD4分子（也稱受體或蛋白）入侵T細胞的，但是僅靠識別CD4受體HIV也難以入侵CD4細胞，因為現有的研究發現，CD4分子并非是HIV入侵T細胞的唯一途徑和唯一條件。而且，一些高水平表達CD4分子的人類細胞，包括未分化的CD4單核細胞，并不會被HIV感染。所以，HIV入侵人體T細胞還得有其他因素的幫助。上文提到的CCR5就是HIV入侵人體T細胞的另一種幫手或分子機制，也稱為趨化因子受體。

現在發現，人體有兩種趨化因子受體，一是CCR5，一是CXCR4，它們都能幫助病毒入侵人體。對不同病毒亞型的幾項研究證實，CCR5是嗜巨噬細胞性病毒的輔助受體，而CXCR4是嗜T細胞性病毒的輔助受體。這兩類病毒現已被稱為R5病毒和X4病毒，而這兩種受體都能輔助病毒，包括HIV進入人體細胞，HIV也劃歸為R5病毒。

另外，HIV是利用自己的包膜蛋白Gpl20來黏附并入侵CD4細胞，但是包膜蛋白有很多區域，不同的區域對HIV的入侵作用是不相同的。對HIV-1的包膜Gpl20的基因測序發現，HIV-1有兩類區域，一是保守區（C區），二是可變區（V區）。現在已經確認的HIV的包膜蛋白區域有5個C區和V區。C區可能是天然暴露的表位，V區可能主要是保守的表位。

人體內的免疫系統，包括細胞毒性T細胞和抗體等是靠識別HIV包膜區的不同區域來殺傷和抗御HIV的。

最初，沃特金斯等人是在患猴免疫缺陷綜合征，即猴艾滋病的猴子中發現了CD8T細胞能讓猴子變成精英控制者。這提示，人體內的CD8T細胞也可能識別HIV并對其殺傷或抑制。雖然目前還不知道CD8T細胞是如何通過HIV不同包膜區的特點來識別并殺傷HIV的，但是CD8T細胞對HIV的清除和抑制作用是明顯的。正是通過這一途徑，一些人不易感染HIV或感染了HIV也會長期不發病。

這一發現也意味著可以研發安全有效的艾滋病疫苗，讓細胞毒性T淋巴細胞更有效地抵抗HIV和清除受到HIV感染的人T細胞。

抗體的作用

HIV主要是入侵人體免疫系統的一種重要免疫細胞——CD4細胞。HIV進入人體的CD4細胞，就會在細胞內大量復制，而且只有復制的HIV到達一定數量，人體免疫系統才能發現感染了HIV的T細胞，這時免疫系統只能抑制病毒的復制，沒有能力清除HIV。到了后期，免疫系統與病毒經過較量之后，免疫功能被嚴重削弱，然后病毒數量劇增，導致人們發病。

但是，2010年，美國的研究人員發現，人體中有兩種抗體能有效中和（抑制）艾滋病病毒，從而阻止90%以上已知的HIV病毒株侵襲人體T細胞。這兩種抗體就是VRC01和VRC02。原因在于，這兩種抗體能穩定地附著在T細胞的CD4部位。如果VRC01和VRC02附著在CD4部位，就阻斷了HIV與T細胞的結合，從而避免HIV的入侵。

但是，后來研究人員又發現，有一些變異的HIV（變異快是HIV的最大特點）能躲開VRC01抗體的中和作用，從而入侵人的T細胞。這些病毒是在同一名艾滋病病人血漿樣本中發現的，研究人員從病人血漿中分離出兩株基因型高度相似，但對VRC01敏感性差異較大的HIV-1KnVcmOXe+oNtCx0tMSXQZw==病毒。

為什么會有這種情況發生呢？美國洛克菲勒大學艾倫·戴蒙德艾滋病研究中心首席華裔科學家張林琦等人對此進行了研究，并有了新的發現。

原來，HIV-1包膜蛋白的V5區域中有一個單個殘基，能促進HIV逃避單克隆抗體VRC01的廣泛中和作用。研究人員通過對HIV膜蛋白序列存在差異的V5區域進行研究，發現置換膜蛋白V5區域能夠完全改變HIV病毒株對VRC01的中和敏感性。而這又是由單個氨基酸突變引起的。HIV包膜蛋白區460位的天冬酰胺相關潛在糖基化位點（N460）是導致病毒對VRC01耐受的關鍵因素之一。

N460位的天冬酰胺具有較長的側鏈，或者形成糖基化，這兩種情況都能形成阻礙病毒包膜蛋白與中和抗體VRC01結合的空間阻隔，從而干擾VRC01對病毒的中和。由于這個研究揭示了HIV-1包膜蛋白gp120與VRC01抗體之間的相互作用機制，也就為研制藥物和疫苗提供了線索，例如，可以設計新一代的能夠誘導產生針對CD4結合位點的廣譜中和抗體。

當然，人體內抗御艾滋病的機理還有很多，只要潛心探討，最終會發現更多和更有效的抗御艾滋病的武器，征服艾滋病將會是現實而不只是一種理想。

【責任編輯】張田勘</